摘要：缺血性腦卒中(IS)的病因病機十分複雜，而腦供血障礙是觸發其病理過程的始動環節，良好的側支循環有利於恢復腦組織缺血區血流灌注，保護神經元，促進神經功能恢復，改善患者預後。針灸療法在改善側支循環、提高腦血流灌注方面具有獨特的調節效應，促進腦側支血管的及時開放、啟動以及血管新生是改善側支循環的關鍵途徑。針刺可通過改善微血管過度痙攣或麻痹無力的異常狀態，有效協調微血管的自律運動，恢復血管正常功能，並通過調節一些血管活性物質的表達，調節血管的收縮舒張功能，促進血管舒張。同時針刺可上調VEGF等與血管新生相關生長因數的表達，促進新生毛細血管網的建立與穩定，有利於增加缺血區腦血流灌注。本研究對針灸改善IS側支循環的血管作用機制進行綜述，為針灸治療IS提供基礎理論依據。
缺血性腦卒中(Ischemic stroke, IS)是由於各種因素導致腦血流灌注不足引起的腦部供血障礙，進而引起腦組織細胞缺血缺氧性壞死，並伴有神經功能低下的一種臨床常見的神經系統疾病。腦組織耗氧量最多，而缺乏糖原儲備，其生理代謝活動所需的能量依賴於持續的血流供應，一旦發生腦缺血，很短時間內便會引發一系列缺血級聯反應，涉及細胞生物能量衰竭、興奮性毒性、氧化應激反應、血腦屏障功能障礙、血管損傷與炎症反應等病理變化。持續缺氧可導致神經元、膠質細胞和內皮細胞不可逆性死亡。根據缺血嚴重程度及持續時間，缺血腦組織可分為損傷嚴重的缺血核心區及損傷可逆的缺血半暗帶。後者處在正常腦組織與缺血核心區的過渡階段。雖存在功能障礙但結構完整，及時恢復該部位的血供可以減少梗死面積，並改善患者的臨床結局。而一旦錯過患者最佳治療時間，將會加重缺血區細胞損傷和梗死程度。因此，缺血性卒中急性期治療的首要措施是恢復血流供應。
缺血性腦卒中在中醫學中隸屬於“中風”範疇，根據疾病的臨床表現及嚴重程度分為“中經絡”與“中臟腑”,前者病情較輕，主要表現為半身不遂、口眼歪斜和言語不利，不伴神志異常。後者病位較深，往往伴有神志不清，病情危重。本病發病機制較為複雜，主要與“風、火、痰、氣、瘀、虛”有關。以正虛為發病之本，邪實為致病之標，虛實夾雜，患者往往素體虛弱，複因外邪侵襲、過度勞累、情志不暢和飲食不節等因素觸發，導致臟腑陰陽失調，氣血逆亂，肝風內動，痰瘀阻絡，蒙蔽清竅，從而導致猝然昏僕、半身不遂等症。
目前，腦梗死急性期的治療主要集中在靜脈溶栓或血管內機械血栓切除術，以達到迅速恢復血供的目的以及腦神經保護作用。但存在適宜人群與治療時間窗的限制，可接受治療的患者人數較少。
而針刺療法可以通過促進神經恢復與再生、改善腦血流灌注、促進突觸重塑、調節腦代謝、維持血腦屏障的完整性、抑制興奮性氨基酸毒性、減輕炎症及氧化應激反應和抑制細胞程式性死亡等多個方面發揮作用。針灸的作用機制涉及多靶點、多層面，而腦供血障礙是觸發缺血性腦卒中的首要環節。因此，改善腦血管功能狀態，促進血管重塑與新生，構建及時有效的側支循環有利於恢復腦血流，挽救缺血區腦組織細胞，保護神經元，促進神經功能的恢復，減少最終梗死面積，是治療腦梗死的關鍵環節及首要任務。近年來，許多研究表明針灸可以有效調節腦血管功能，促進腦血管新生，改善側支循環。具體有以下幾個方面：
1 、側支循環概述
腦側支循環是指當大腦主要供血動脈血流減少或中斷時，血液通過其他周邊血管或新生血管到達腦缺血部位，代償性營養缺血區腦組織，改善腦血流灌注。一般情況下，腦側支循環包含三級途徑：
腦側支循環是指當主幹的血管因血栓栓塞、血流動力學損害等因素導致灌注區域供血不足時，產生的穩定的分支血管網路結構。顱內側支循環分為三級：
一級側枝循環：大腦動脈環(前後交通動脈)是顱內最重要的側枝代償結構，能迅速使左右大腦半球及前後循環相交通，但大腦動脈環的解剖結構存在相當大的變異性，僅在少數情況下存在理想的結構。
針灸對一級側支循環的直接作用可能不大。但是，是否可通過神經等調控，間接調控血管的擴張與收縮，從而發揮作用，仍有待更多研究結果支持。
二級側枝循環：是指顱內外吻合支血管，包括大腦前、中、後動脈遠節段之間以及大腦後動脈和小腦大動脈之間的顱內軟腦膜吻合，以及頸外動脈(如上頜動脈、面動脈、腦膜中動脈和枕動脈)與頸內動脈(如眼動脈)分支之間的吻合，當一級側支循環不能滿足缺血組織血流灌注時，二級側支隨機開放。
頸外動脈，行走于肌肉之中，通過放鬆咀嚼肌等，是完全有可能使頸外動脈更暢通，血流灌注更充分，從而改善腦卒中后的二級側支循環。如靳三針的顳三針，激痛點針灸的咬肌，顳肌，翼內肌、翼外肌等，均有可能可進坤元動脈的血液迴流。
由於顱內靜脈血的迴流，也是經過頸內靜脈迴流入心臟。松解相關肌肉的張力，還可以使靜脈血迴流更暢通，這也將更有利于改善腦血液循環。
三級側枝循環：是指終末新生的小血管，主要通過原有側枝管腔擴大、血管重塑及毛細血管內皮細胞的增殖、遷移、黏附等形成新的血管，一般需要 3~4 天才能建立。
許多實驗研究證實，遠端穴位，如十宣、人中等穴刺激，可以促進小血管增生，從而改善腦循環。
良好的側支循環血流灌注對缺血性腦卒中患者轉歸預後十分重要。腦梗死發生後，促進腦側支血管的及時開放、啟動和新生血管的形成是改善側支循環的關鍵途徑。
2 針灸調節側支循環的作用機制
2.1 調節腦血管功能狀態
有關研究發現，大鼠腦血流中斷短期內(<3 h),缺血腦微血管呈現高度的痙攣狀態。其自律運動表現為高頻率低振幅，即“高速低效震盪”現象。缺血腦組織難以獲得及時的側支血流灌注。該狀態持續約3 h後，微血管轉為低振幅低頻率的麻痹舒張狀態。血流速度緩慢，血管有效力量不足，仍然難以接受周邊側支循環的代償血流。而接受針刺治療後，大鼠在大腦中動脈阻斷3 h及6 h的局部缺血部位腦血流明顯提高，且腦微血管的自律運動得到顯著改善。這提示針刺並非簡單的擴張血管，而是能有效協調微血管的舒縮運動，既可以解除早期的微血管痙攣狀態，促進腦側支血流進入缺血區，又可以改善微血管麻痹無力狀態，促進其自律運動，恢復血管的正常功能。
CGRP含量，在增加腦血流灌注的同時還具有神經保護作用。
腎素-血管緊張素系統(Renin-angiotensin system, RAS)在腦卒中的發生發展中發揮重要作
2.2 促進血管新生
研究表明活躍的血管新生是缺血缺氧所誘發的自身適應性保護機制之一，新血管的形成在腦缺血後24 h之內發生，並可持續21 d以上。腦血管側支血流代償主要包括早期的血管舒張以及後期的血管增粗與新生,而血管內皮的功能活動在此過程中發揮關鍵作用，腦梗死發生後，VECs不僅可以分泌血管活性物質來協調血管收縮舒張運動，調節血流量。同時低氧誘導因數1α(HIF-1α)還可以促使轉化生長因數β1 (TGF-β1 )、血小板源性生長因數(PDGF)、血管內皮生長因數(VEGF)、鹼性成纖維細胞生長因數(bFGF)與血管生成素(Ang)等相關生長因數表達上調，促進VECs的增殖、遷移，並與VSMCs、周細胞相互作用，共同促進新生成熟毛細血管網的構建，建立側支循環，以適應缺血缺氧環境，有利於恢復缺血區腦血流灌注。
2.2.1 調控血管新生相關因數的表達
研究表明,電針“水溝”穴後，VECs開始增殖時間較模型組提前了12 h左右，細胞增殖數量明顯增多，且持續時間延長，證實了針刺在促進腦缺血區血管新生的作用。動物實驗表明,電針刺激可良好調節VEGF/Flt-1 mRNA及其蛋白的表達，VEGF作為一種強效的促有絲分裂原和趨化因數，通過與其特異性受體Flt-1相結合，調節多種血管活性物質，增加血管通透性，誘導VECs的增殖分化，在血管新生早期階段即可發揮作用。有研究表明,電針刺激可顯著上調bFGF、Ang-1、Ang-2及PDGF-b的表達，並使表達時相提前，提示針刺可通過誘導血管新生相關因數的表達，促進缺血區微血管新生。Ang/Tie系統是腦梗死後調節血管新生、建立側支循環的另一關鍵環節，Ang-1與內皮Tie2受體相結合促進成熟血管的形成與穩定，Ang-2依賴於VEGF的表達呈現不同的調節效應，VEGF表達不足時，Ang-2與Ang-1相互拮抗，而VEGF表達上調後Ang-2與Ang-1共同參與調節血管生成與重塑。研究表明[43],Shh信號通路可能通過誘導雞卵清蛋白上游啟動子轉錄因數Ⅱ(COUP-TFⅡ)介導下游VEGF、Ang-1及Ang-2的表達來發揮調節效應，促進血管新生。bFGF、PDGF等活性因數通過與相應受體結合，啟動相關信號通路對血管新生發揮正向良性調節效應。血管生成的調節依賴於促血管生成因數與抗血管生成因數[內皮抑素(ES)和血管抑素(Angiostatin)]的相對平衡,有研究表明,電針誘導促血管生成因數表達的同時，可下調ES的表達，共同促進缺血半暗帶新高密度毛細血管網的建立。細胞外基質(Extracellular matrix, ECM)作為神經-血管單元(Nerve-vascular unit, NVU)的關鍵組成部分，與上述血管源性因數共同作用於VECs, 調節其形態結構，有利於血管新生，但目前針對針刺調節ECM的研究相對較少，可作為未來研究方向。
2.2.2 調節血管平滑肌細胞的表型轉化
不同於骨骼肌細胞與心肌細胞，VSMCs可分為收縮表型與合成表型，並在一定條件下具有相互轉化的能力。一般情況下，VSMCs表達為具有低增殖低遷移能力的收縮表型，腦梗死發生後，在VECs損傷的刺激下，VEGF等因數會過度表達，並刺激TGF-β1、FGF-2的表達水準，促使VSMCs增殖能力增強，由收縮表型轉化為活躍的具有高增殖遷移能力的合成表型，雖然VSMCs的表型轉化在應對血管損傷早期具有一定的生理效應，但其過度增殖會導致血管壁增厚，導致動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, As)、血管再狹窄等情況發生,因此維持血管形態結構與功能的相對平衡狀態有利於保障人體正常生理功能，是針刺發揮調節作用的關鍵。電針治療高血壓病的動物實驗表明,電針可以通過PI3K/Akt和MAPK信號通路抑制自發性高血壓大鼠VSMCs表型轉化，上調收縮表型標誌物α-SMA、calponin的表達，下調合成表型標誌物OPN的表達，進而有助於維持VSMCs的收縮表型。張婷婷通過檢測影響VSMCs表型的相關因數CGRP、Ang-2和精氨酸加壓素(AVP)來探討針刺改善側支循環的作用機制，研究結果表明，電針刺激後，腦梗死模型大鼠腦梗死半球血管組織CGRP表達上調，Ang-2、AVP表達下調，其具體作用機制有待進一步探索。
3 小結
腦梗死發生後，良好的側支循環對於IS患者的預後與神經功能恢復有著十分重要的意義，側支血管的及時開放，微血管協調的收縮舒張功能以及新血管的形成時間與數量是研究的重中之重，針灸療法在改善側支循環、提高腦血流灌注方面有著獨特的調節效應，具有雙向調節功能，可以改善微血管過度痙攣或麻痹無力的異常狀態，有效協調微血管的自律運動，並通過調節一些血管收縮舒張因數的表達促進血管擴張，以及分泌VEGF等與血管新生相關的生長因數促進新生毛細血管網的建立與穩定。與此同時，作為一種綠色安全無副作用且經濟實用的治療手段，針灸治療對改善患者生活品質、減輕經濟負擔有著積極的意義。