1、睡眠覺醒機制
近幾年，我國學者在睡眠-覺醒的分子、細胞和環路機制等方面均取得了突破性的研究成果。 陸軍軍醫大學胡志安教授團隊發現在睡眠-覺醒轉換過程中，丘腦室旁核(paraventricular thalamus, PVT)的谷氨酸能神經元在清醒時表現出高活性，抑制PVT神經元的活性可導致覺醒減少 ，活化PVT神經元則可達到從睡眠到覺醒的轉換。 這項發現為嗜睡等疾病的治療提供了新的干預標靶。 復旦大學黃志力教授團隊發現了伏隔核多巴胺(dopamine, DA)D1受體陽性神經元活性與覺醒高度相關，透過抑制中腦腹側背蓋區和外側下丘腦中γ-氨基丁酸(γ- aminobutyric acid, GABA)能中間神經元，使DA能神經元和食慾素神經元去抑制，實現對覺醒行為的調控。 進一步研究發現由GABA能神經元組成的腦幹結構－吻內側被蓋核在NREM睡眠的啟動和維持中發揮重要作用，該腦區向中腦DA能神經元有廣泛的纖維投射，促進NREM 睡眠，並參與了睡眠內穩態的調控。 研究也證實了伏隔核-腹側蒼白球-中腦腹側被蓋區為調控動機行為和覺醒的神經環路，以及下丘腦室旁核對覺醒的調控作用。 以上研究為失眠症及相關疾病的臨床治療提供了新思路和潛在治療標靶。 浙江大學醫學院郭方教授團隊採用跨突觸顯示、鈣成像等技術發現名為AOTU的腦區，它們支配著一群特殊的TuBu神經元，與睡眠穩態中心－橢球體EB-R2耦聯 ，從而起到調節睡眠-覺醒轉換的作用。 該研究為闡述晝夜節律迴路和睡眠迴路的連結機制提供了非常重要的依據。
2、睡眠機制研究新技術
對神經傳導物質濃度變化的快速特異性追蹤為睡眠機制的探索起到了重要的推動作用。 近年來，北京大學李氍龍教授團隊開發了一系列具備高靈敏度和高細胞特異性的神經傳導物質檢測方法，對乙醯膽鹼、DA、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)等在睡眠過程中發揮重要作用的 神經傳導物質進行了特異螢光探針的開發和優化。 例如，開發了基於G蛋白偶聯受體活化的乙醯膽鹼探針，對乙醯膽鹼的檢測靈敏度可達到微摩爾濃度，實現了對乙醯膽鹼的動態監測[26];開發了DA探針，包括DA1m與DA1h兩 種，實現了對DA的亞細胞分辨率與亞秒級動力學特性的檢測，且具有良好的分子特異性[27];基於人源NE受體開發了兩種具有不同親和力的探針，分別 適用於指示NE的局部傳遞或體積傳遞，實現在體對NE與DA進行區分[28]。 上述新型神經傳導物質檢測工具具有可遺傳編碼、高敏感度、高特異性、快速的動力學反應等優勢，為探索神經傳導物質如何影響睡眠-覺醒提供了不可或缺的工具。
3、睡眠與學習記憶
睡眠對於個體的學習記憶、決策、情緒加工等大腦高階認知功能的維持至關重要[3]。 北京大學時傑教授團隊和朱露莎教授團隊合作發現，睡眠過程中喚起與價值信息相關的食物名稱，可以促進食物價值信息的鞏固，使得個體在覺醒後更容易提取與這些零食相關的正性價值信息 ，這顯示睡眠期間的線索誘導過程可以靈活、有選擇性地調節主觀偏好[29]。 該研究為在無意識狀態下改變個體的不良飲食習慣(如挑食、厭食等行為)提供了新方向。 北京師範大學秦紹正教授主題組和深圳大學吳佳慧教授課題組研究發現，負性情緒記憶習得後的睡眠使負性情緒記憶增強，更不容易被消除[30],該研究為創傷後應激障礙 (posttraumatic stress disorder, PTSD)等疾病的治療策略制定提供了新思路。 睡眠中的行為學介入也會影響記憶的表達和維持，北京大學第六醫院陸林院士團隊發現，慢波睡眠中條件性刺激的再暴露可以促進恐懼記憶的消退[31],該研究得到了 國際睡眠醫學領域專家的高度肯定，為以病理性恐懼記憶為基礎的疾病提供了一種「睡眠療法」,具有潛在的臨床應用價值。
4、睡眠障礙與神經精神疾病
失眠障礙和呼吸相關睡眠障礙是最常見的睡眠障礙，且兩者共病率較高，研究發現在呼吸相關睡眠障礙患者中失眠障礙的比例高達38%,失眠障礙患者中呼吸相關睡眠障礙也達到 35%[32]。 發作性睡病和不寧腿症候群也是常見的睡眠障礙，四川大學華西醫院唐向東教授團隊研究發現兒童發作性睡病患者比成人患者夜間覺醒更多，睡眠片段化更嚴重[33]。 我們研究組統合分析發現，全球孕期不寧腿症候群的盛行率為21%,但在不同地區孕期不寧腿症候群的盛行率不一致，歐洲地區為23%,西太平洋地區為 11%,東地中海地區為30%,美洲地區為23%,且孕期不寧腿症候群的盛行率隨懷孕週延長而增加[34]。 上述研究為了解睡眠障礙的盛行率及疾病特徵提供了全面且直觀的數據，有助於相關政策的製定和疾病防治。 睡眠障礙與多種神經精神疾病的發生有密切相關[16]。 北京大學第六醫院陸林院士團隊針對睡眠與失智症的關係進行了全面的分析，發現睡眠障礙是失智症發生的危險因素，不同類型的睡眠障礙在不同種類失智症的發生和發展過程中扮演的角色不同 ：失眠障礙是阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)發生的危險因子；呼吸相關睡眠障礙可同時增加AD和血管性失智症的發生[35],該研究提示失智症相關的睡眠改變可作為早期幹預 失智症的切入點，透過改善患者的睡眠以期減緩認知下降。 四川大學華西醫院唐向東教授團隊進行統合分析發現，AD患者的慢波睡眠比例減少與失智症嚴重程度有關。 在AD患者中觀察到腦電圖頻率成分和睡眠紡錘波的改變，該變化可能是與AD診斷相關的生物標記[36]。 但睡眠-覺醒異常引起認知功能受損的病理機制目前尚不清楚，除中樞神經系統的調節外，腸道菌叢也逐漸進入研究視野。 我們的一項研究發現睡眠剝奪可導致人體腸道內短鏈脂肪酸的代謝水平改變，這種代謝改變可影響神經發炎水平，該研究首次從「微生物-腸-腦軸」角度揭示了睡眠剝奪導致認可 知受損的機制，為理解睡眠剝奪與神經發炎的關係提供了新的視角[37]。 此外，唐向東教授團隊也分析了多種神經精神疾病患者的睡眠結構特點，發現PTSD患者總睡眠時間和慢波睡眠減少，睡眠效率降低，且PTSD嚴重程度與睡眠效率和慢波睡眠百分比降低有關[ 38]。 另一項統合分析發現，巴金森氏症患者的總睡眠時間、睡眠效率、NREM 2期百分比、慢波睡眠、REM睡眠百分比顯著減少，顯示相較於對照組，巴金森氏症患者的睡眠品質較差 [39]。 上述系列研究表明，睡眠障礙可作為神經精神疾病發生和發展的重要生物學標誌，具有潛在的臨床診斷價值，進一步闡明了睡眠與神經精神疾病的關係。
2.3.5 睡眠障礙與身體疾病
我國研究者也深入探討了睡眠與心血管疾病之間的關係，香港中文大學榮潤國教授團隊開展了一項納入UK Biobank數據庫404 044人的研究，分析了睡眠時長與12種心血管疾病之 間的因果關係，發現睡眠時間與高血壓、心房顫動、肺栓塞和慢性缺血性心臟病呈負相關，提示睡眠時長過短(≤6 h)是高血壓、心房顫動、肺栓塞和慢性缺 血性心臟病的潛在危險因子[40]。 唐向東教授團隊發現失眠患者白天的覺醒過度可顯著增加高血壓的疾病風險[41]。 隨後，透過客觀評估阻塞性睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnea, OSA)患者的睡眠，發現其生理覺醒水準降低(即嗜睡)與高血壓患病風險增加相關[42],這一發現與此 團隊先前對失眠症患者的研究結果相反。 唐教授團隊進一步評估了慢波睡眠在OSA和高血壓中的關係，發現慢波睡眠減少和OSA的相互作用增加了慢性高血壓發生的機率[43]。 上述研究不僅反映了睡眠障礙與心血管疾病之間的複雜關係，也為進一步探索相關機制與介入策略提供了新的線索。 睡眠障礙與代謝類疾病的發生也有密切關係，上海市第六人民醫院殷善開教授團隊發現OSA與醣代謝異常有關，睡眠片段化與高胰島素血症獨立相關，間歇性低氧與高血糖、高胰島素 血症和異常的胰島素抗性穩態模型評估獨立相關[44];該團隊也發現脂代謝紊亂與OSA嚴重程度之間存在階段異質性，提示應採用一種新的預測策略動態評估臨床中OSA 的風險進展[45]。 中國台灣研究者比較分析了4000多名不孕症男性和18000多名對照者，發現OSA與不孕風險增加有關[46]。 以上系列研究為闡明睡眠障礙與軀體疾病的關係發揮了重大推動作用。