痛风性关节炎是一种非特异性炎症反应性疾病,其病理机制是嘌呤代谢异常紊乱,尿酸排泄异常,进而引起尿酸盐结晶沉积于关节及周围软组织。急性期以迅速缓解症状为治疗目的,非急性期则以降低血尿酸水平及预防关节炎复发为目的,但治疗棘手,且不良反应较明显,病情容易反复。该文通过查阅近年文献,从病因病机、中药内服、中药外治及中医药综合治疗等方面了解中医药治疗痛风性关节炎的最新研究进展并展开综述,发现中医药治疗痛风性关节炎疗效显著,不良反应少,具有更好的发展前景。
痛风性关节炎(GA)属于第二大慢性代谢性疾病,是因嘌呤代谢异常紊乱,尿酸排泄异常而导致的一种以关节疼痛、肿胀为主要表现的晶体性关节炎,与高尿酸血症密切相关。随着生活水平的提高和饮食结构的改变,GA患病率逐年升高,并且趋于年轻化,严重影响患者的生活质量和工作效率。截至2019年,中国有1 620万GA患者,男女患病率分别为1.23%和0.39%。GA反复发作将导致痛风石和纤维化组织包裹的致密晶体沉积物形成,导致骨破坏和残疾。目前临床上西医治疗急性痛风性关节炎(AGA)以药物为主,通过缓解关节疼痛、降低尿酸等方式来缓解局部症状,常用的药物主要包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、降尿酸药物等。虽然西医治疗GA日趋成熟,但其治疗手段较为单一,可能导致肝肾功能损伤和胃肠黏膜出血等严重不良反应,停药后容易复发,且部分药品价格昂贵,给患者带来了很大的困扰,所以西药治疗GA存在很大的局限性。相比较而言,中医药在治疗疾病方面手段灵活、方法多样,包括中药外治、内服及中医药综合治疗等方法,通过辨证论治对GA颇有成效。因此,中医药治疗GA具有广阔应用前景,现总结近年来的研究进展,旨在为探索中医药治疗GA提供科学依据,综述如下。
1 病因病机分析
古代中医学者对GA认识深远,在中医医著中有许多本病的记载。中医辨证GA属于痹症、白虎历节等范畴。GA病因、病机复杂,《素问·痹论》曰:“风、寒、湿三气杂至,合而为痹”。《景岳全书·风痹》认为:“风痹一证,即今人所谓痛风也”。张仲景在《金匮要略》中提出“历节”病,并指出内因为肝肾不足、筋骨失健,外因为汗出入睡、寒湿外袭。而“痛风”一词最早在陶弘景的《名医别录上品》中得到阐述:“主治诸贼风,百节痛风”[5]。张子和《儒门事亲·指风痹痿厥近世差玄说二》提到:“湿热为源,风寒为兼,三气杂合而为痹”,首次提出痹证与湿热的关系,并写到湿热致病。金元四大家之一朱丹溪则对痛风的病因病机进行了详细的阐述:“痛风者,大率因血受热,已自沸腾,其后或涉冷水,或立湿地,或扇取冷,或卧当风,寒凉外搏,热血得寒,寒浊凝滞,所以作痛”“彼痛风者,大率因血受热,已自沸腾,其后或涉水,或立湿地,或偏取凉,或卧当地,寒凉外搏,热血得寒,污浊凝涩,所以作痛,夜则痛甚,行于阴也”。这里他明确指出本病病因是自身血分受热,再受风寒湿等诱因而致,与一般风湿病先从外受六淫不同,此其一;由于血热,又受寒凉,热血得寒,而污浊凝涩,此其二;其痛所以夜剧,是行于阴之故,此其三。在治法上则提出“以辛热之剂,疏散寒湿,发散腠理,使气血相和,其病自安”,并创制上中下通用痛风方、二妙丸、四妙散等经典方剂,因其确切的临床疗效被沿用至今,并被广泛用于GA的治疗。《外台秘要》中写到:“热毒气出自于脏腑之中,攻于手足之间,则现热赤肿疼痛也……”。《医学入门》则写到:“形体怯瘦者,多因血液亏虚有火;形体肥勇者,多因为风湿滋生痰液。以其循历遍身,曰历节风。甚如虎咬,曰白虎风。疼痛夜晚较重者,血液行于阴也”。《医学准绳六要》记载“痛风,即内经痛痹,上古多外感,故云三气合而为痹,今人多内伤,气血亏损,湿痰阴火,流滞经络,或在四肢,或客腰背,痛不可当,一名白虎历节是也”。由上可见,古代中医认为本病多为本虚标实、邪正相搏所致,因人体正气不足、脾肾亏虚,加之外感风邪,湿热、瘀血、痰浊内蕴痹阻经络流注关节,导致气血不通,关节不通则痛。中医界针对此病没有统一治疗标准,而是采用中医辨证论治方法。
现代中医学者吸取前人从医经验,对GA的认识不断加深。国医大师朱良春认为GA的病机为湿浊瘀滞内阻,湿浊阳化,则可见关节红肿热痛。国医大师路志正提出,本病患者大多喜好肥甘,久处湿地,痰湿困脾致脾气虚弱,聚湿成痰,留滞筋骨关节,则发为本病。熊辉教授认为GA的病机是湿热,其治疗主张当以清热利湿为首,辅以活血化瘀、行气通络等药物。黄峰教授则认为本病发作因风寒湿邪外侵、饮食不节而化生湿热、浊毒沉积于筋肉关节,久必伤正,进一步损伤脾肾,导致津液输布障碍,湿热浊毒难除,使本病缠绵难愈、容易复发[9]。邵华教授提出GA病因乃内外因相合,内因为先天禀赋不足、肝脾肾功能失调,外因则为外感风、寒、热、湿邪,二者相合进一步导致湿热壅聚关节,痹阻经络,则发为本病[10]。王琦则以个体体质差异探讨GA病机,认为痰湿、湿热、血瘀为高发体质,湿、热、痰、瘀阻滞经脉气血,聚集于关节,不通则痛,最终发展为本病[11]。由此可见,GA属本虚标实之证,本虚是肝脾肾内虚、功能失调,标实是风寒湿热之外邪、饮食不节等。脏腑亏虚,则痰浊内生,感受外邪,加之嗜食肥甘厚味、劳力过度、七情内伤等,引发血瘀、痰浊阻滞患处,以致寒凝气滞,不通则痛而发为GA。
2 中药内治
相关统计资料显示,有抗GA作用的单味中药有513味,具有解表散寒、活血散瘀、行气止痛等功效[12]。通过查阅文献,可将中药大概分为利水渗湿类、清热解毒类、祛风除湿类、活血通络类。研究发现,通过运用数据挖掘和网络药理学方法,总结治疗GA的中药药性多以寒、平、温为主,药味多以甘、苦、辛为主,主归肝、肺、胃、脾、肾经,治疗GA的高频单味药有土茯苓、黄柏、川牛膝、薏苡仁、苍术、威灵仙等[13]。中药之间进行搭配组合才能最大程度发挥其疗效,某一味中药单独治疗GA的临床研究很少。所以探索单味中药的有效成分并研究其作用机制对治疗GA具有重要意义。通过查阅国内外关于单味中药在GA相关领域的研究进展,对近年来单味中药治疗GA相关疾病的应用及其作用机制展开叙述。
2.1 单味中药
萆薢具有利湿去浊、祛风除痹等功效,在临床上是治疗GA的代表药物[14,15]。祁芹等[16]研究萆薢总皂苷对AGA模型大鼠的疗效结果发现,萆薢总皂苷能明显减轻大鼠关节肿胀程度,并降低白细胞介素(IL)-1β、IL-18等的表达,进而减轻炎症反应。李国莺等[17]研究发现,萆薢提取物萆薢总皂苷可抑制炎性因子表达进而发挥抗炎作用。
薏苡仁具有利湿健脾、舒筋除痹、清热排脓之功效。“痹证”在现代医学中指类风湿性关节病及骨关节炎等疾病[18]。《神农本草经》中薏苡仁“主筋急拘挛,不可屈伸,风湿痹,下气”。薏苡仁有多个活性成分及潜在作用靶点,可以通过花生四烯酸代谢、血管内皮生长因子信号通路等途径联合发挥抗炎作用。
《本草纲目》记载土茯苓有“健脾胃,强筋骨,祛风湿,利关节,止泄泻,治拘挛骨痛”的功效,在临床上常用于治疗高尿酸血症和GA。土茯苓提取物中总黄酮类化合物能明显提升有机阴离子转运体1(OAT1)的表达,这表明总黄酮类化合物能够通过提高尿酸分泌蛋白OAT1的表达进而起到降尿酸的功效[19]。现代药理研究表明,土茯苓具有降尿酸、免疫抑制、抗炎镇痛、改善循环等多种作用,常用于GA的治疗[20]。
现代医学研究发现,大黄治疗GA作用机制为降尿酸、抗炎镇痛、通利二便、保护肾功能[21]。在临床上,大黄用于治疗GA已有较多报道[22]。有研究表明,大黄的提取物大黄酸能够抑制NOD样受体蛋白(NLRP3)炎性小体介导的GA炎症反应,通过抑制NLRP3炎性小体的活化,降低IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子的表达,减轻炎症反应[23]。
中药山慈菇含有秋水仙碱,具有清热解毒、消肿散结等功效,是治疗GA常用的药物[24]。在不影响尿酸排泄的情况下可于数小时内使患者关节相关症状迅速消失,根据临床上中药使用频次,认为山慈菇为治疗GA的专药[25]。宋倩等[26]临床研究结果发现,山慈菇使用频次位于前列,可起到健脾利湿、清热解毒的作用。冯梓誉等[27]通过观察治疗GA常用中药对于尿酸盐体外溶解度的影响发现,山慈菇、大黄可一定程度上促进尿酸盐的溶解,但要达到临床上溶解痛风石的作用还需要进一步探究。
豨莶草具有祛风湿、通利关节等功效。冯佳等[28]观察豨莶草醇提物对GA炎症细胞模型疗效,研究发现,豨莶草醇提物可以通过影响TLRs/NF-κB信号通路及抑制NLRP3炎性小体的活化,降低炎性因子的表达,从而发挥抗炎作用,减轻GA的炎症反应。
穿山龙具有祛风除湿、止痛、活血通络等功效,于栋华等[29]对AGA大鼠胃内灌注穿山龙提取物,收集尿液并对其进行分析,结果表明,穿山龙提取物通过影响半胱氨酸、甲硫氨酸及色氨酸代谢途径,提高褪黑素、半胱氨酸含量,可对AGA起到防治作用。
黄嘌呤氧化酶可以诱导次黄嘌呤和黄嘌呤代谢产生尿酸[30],尿酸堆积是GA形成的重要原因,所以抑制人体内黄嘌呤氧化酶的活性是治疗GA的重点。川芎、当归、牡丹皮等中药的甲醇提取物能够较好的抑制黄嘌呤氧化酶的活性[31]。KIM等[32]通过动物实验发现,丹参提取物能够对黄嘌呤氧化酶的活性产生抑制作用,进一步降低血尿酸(UA)水平。土三七又称菊三七、三七草等,具有活血化瘀、止痛消肿等功效。研究表明,土三七提取物可呈剂量依赖性抑制AGA大鼠模型关节组织中IL-1β、TNF-α及IL-1α等炎性因子的表达,减轻AGA大鼠模型关节肿胀[33]。
2.2 经典方剂
经典方剂历经时间考验与历代医家验证,治疗GA疗效更稳定,治则以清热利湿、祛湿化浊、滋补脾肾、通经活络为主,具有疗效显著、安全性高、患者依从性强等优点。研究统计发现,在临床使用的经典方剂中,四妙方、宣痹汤、上中下通用痛风方、白虎加桂枝汤等使用频率较高。四妙散有丸剂、散剂、汤剂等,朱丹溪的四妙散由威灵仙、羊角灰、白芥子、苍耳子组成,而清代医家张秉成在《成方便读》中提到,四妙散在朱丹溪二妙丸(苍术、黄柏)的基础上加牛膝、薏苡仁组合而成,原方主治湿热下注之痿证,取苍术燥湿健脾、除湿邪之效,黄柏走下焦祛肝肾之湿热,薏苡仁入足阳明胃经以祛湿热、利筋络,牛膝补肝肾且作为引经药引诸药之力下行。经研究发现,四妙散作为基础方进行加减在临床中使用频率最高。蔡佳卉观察通络四妙汤对AGA湿热痰瘀证30例的疗效,结果发现,通络四妙汤能明显减轻AGA湿热痰瘀证患者的关节症状,改善中医证候积分,降低红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平,具有明显疗效。通络四妙汤在缓解关节症状、降低ESR方面与塞来昔布疗效相似,在缓解中医证候积分、CRP方面却优于塞来昔布,两组之间存在统计学差异,并且未观察到明显不良反应。张志明等用四妙散对高尿酸血症模型小鼠进行灌胃7 d治疗,结果发现,四妙散可明显降低模型小鼠UA水平,中高剂量组小鼠回肠ABCG2蛋白表达显著升高,葡萄糖转运体9蛋白表达显著降低。这提示四妙散可能通过促进肠道代谢加快UA排泄,降低UA水平,防治GA发作。
宣痹汤见于吴鞠通的《温病条辨》,由防己、杏仁、滑石、连翘、栀子、薏苡仁、半夏、蚕沙、赤小豆等9味中药组成,主治风湿热痹、关节红肿疼痛之症。防己具有祛风除湿、通络止痛之功效,为主药;蚕沙、薏苡仁有渗湿除痹之功效,辅助防己通络止痛;连翘、滑石、赤小豆、栀子等增强防己清热祛湿之功效;半夏有燥湿化浊之功效;诸药并用,共奏清热利湿、活血消肿、通络止痛之功效。此方为吴鞠通治疗湿热痹证的核心组方。姚佳等[38]和平凡等[39]通过meta分析对宣痹汤治疗GA的疗效及安全性进行评价,结果发现,宣痹汤能明显改善GA症状,且不良反应小。但关于宣痹汤治疗GA的具体机制还需进一步研究。马梦洋等[40]研究发现,宣痹汤治疗类风湿关节炎湿热瘀阻证的总有效率较高,愈后复发率、不良反应发生率以及TNF-α、CRP、ESR水平均明显降低。
朱丹溪多本医著中提到上中下通用痛风方为治疗痛风的主方。上中下通用痛风方也称为丹溪痛风方,由川芎、白芷、神曲、桃仁、龙胆草、羌活、防己、桂枝、姜南星、苍术、黄柏、红花、威灵仙等13味中药组成。白芷、羌活、威灵仙、桂枝温经通络、祛风散寒,苍术、黄柏、防己清利湿热,龙胆草苦寒清热,桃仁、红花活血化瘀,姜南星、神曲燥湿化痰,川芎活血行气、祛风止痛,全方共奏解毒消肿、祛风散寒、利湿清热、行气化痰、疏经通络、活血化瘀之功。文建华[41]分析丹溪痛风方的临床疗效,研究发现,丹溪痛风方在止痛起效及持续时间上均优于西药组。在《金匮勾玄》《丹溪心法》等医著中对上中下通用痛风方加减变化、治方之理均作了详细阐述。通过中医证候分型对此方进行加减药物,王晓跃等[42]运用加味丹溪痛风方治疗GA清扫术后患者,结果发现,与服用苯溴马隆片相比,加味丹溪痛风方治疗组在降低UA、ESR、CRP水平及改善关节疼痛效果方面更明显,且组间存在统计学差异。
《金匮要略·疟病脉证并治》曰:“温疟者,其脉如平,身无寒但热,骨节疼烦,时呕,白虎加桂枝汤主之”。此方多用于风湿热痹证的治疗,治则为清热解毒、祛湿散寒、通经活络。此方由生石膏、知母、桂枝、甘草、粳米组成,即在白虎汤原方的基础上加桂枝。知母苦寒质润,清热养阴,助石膏清肺胃之热;桂枝能发汗解肌、温经通络、助阳化气,且桂枝性温,又可缓和生石膏、知母的苦寒之性;粳米、甘草可益胃生津,保护脾胃,既可防石膏、知母寒凉伤胃,又可调和药性。西医常用药物秋水仙碱治疗GA易出现胃肠道不良反应,而白虎加桂枝汤可保护脾胃,故安全性较高。孟庆红等[43]通过研究白虎加桂枝汤治疗GA患者的临床疗效,结果发现,白虎加桂枝汤组ESR水平和视觉模拟评分法(VAS)评分均明显低于西药治疗组,且总有效率高于西药治疗组,组间存在统计学差异。彭倩等[44]通过meta分析评价白虎加桂枝汤对GA急性发作患者的疗效及安全性,结果发现,与常规西药治疗组相比,白虎加桂枝汤治疗组在总有效率、关节疼痛评分、关节肿胀评分、VAS评分、UA、ESR、CRP等方面改善更明显,组间存在显著差异,但在改善关节活动度、发热等方面没有显著差异。
2.3 经验方
辨证论治素来为中医治疗疾病的指导思想,医者取经典方剂的治疗经验,通过辨证论治原则,根据不同证型,自拟方剂医治患者。陈卫[45]认为GA与心脾两虚、湿热痹阻、气滞血瘀、经络不通等因素有关,并自拟清热排浊汤(基础方由地龙、怀牛膝、苍术、泽泻、山慈菇、防己、黄柏、熟大黄、车前子、萆薢、土茯苓、威灵仙等组成,并在此基础上随证加减),此方具有清热化湿、通经活络、利尿通淋等功效,结果发现应用自拟清热排浊汤的治疗组VAS评分及ESR、UA、CRP水平均明显降低,且降低水平明显优于应用洛索洛芬钠的常规组,且治疗组总有效率高于常规组,组间存在统计学差异,可见自拟清热排浊汤疗效显著。自拟清热排浊汤在车前子、萆薢等清热利湿药的基础上,加以熟大黄、山慈菇等活血化瘀药,清热利湿与活血化瘀两法并用,可祛除湿热、清除血瘀,二者相得益彰。金冰等[46]研究自拟利湿祛毒方治疗GA的效果及机制,结果发现,观察组总有效率高于对照组,治疗后IL-8、IL-17水平明显低于对照组,关节肿胀、关节疼痛程度等疗效明显优于对照组,且组间存在统计学差异。陈彩凤等[47]观察自拟痛风急发方治疗湿热瘀阻型GA患者的临床效果,结果发现,治疗后治疗组UA、ESR、CRP等指标下降水平均明显高于对照组,且组间存在统计学差异。陈威宇[48]通过观察痛风方治疗GA(湿热蕴结证)患者的效果,结果表明,对照组四妙丸和治疗组痛风方均能改善GA患者的中医证候,但是治疗组在VAS评分及降低炎性因子水平方面均明显优于对照组,两组之间存在统计学差异,但在改善中医证候积分、关节疼痛指数、UA水平方面未见明显差异。自拟方在医师辨证论治正确的情况下,对临床治疗具有重要参考价值。自拟方剂的推广不仅体现了个性化治疗思想,也印证了中医药治疗疾病的灵活性,是对中医药治疗疾病的开拓和创新。
2.4 中成药
中成药相较于中药汤剂来说具有便携、服用方便等特点,在临床治疗GA中也取得了一定的效果。近年来,中成药对GA临床疗效及机制研究越来越多。李天旺等[49]认为,二丁颗粒对AGA大鼠治疗效果较好,可明显缓解患肢的肿胀程度,其机制与关节组织内环氧合酶、IL-1β、TNF-α水平相关,可通过降低环氧合酶诱导产生的致痛介质(前列腺素)水平,减轻炎症反应,缓解AGA症状。樊海瑞等[50]探究发现,痛风宁胶囊对由痛风性肾病引发的小鼠脾、肾等脏器病变具有较好疗效,能有效保护肾功能。郭思彤[51]研究发现,祛风止痛散对痛风性肾病大鼠肾功能有保护作用,其机制可能是通过降低炎性因子的表达,减弱炎症反应,也可能与抑制机体氧化应激状态有关。研究表明,四妙丸可改善痛风导致的肾脏损伤,其机制可能与上调肾小球沉默信息调节因子1蛋白表达,进一步抑制NF-κB/NLRP3炎性小体活化,降低肾小球IL-1β水平有关[52]。此外,四妙丸所含有效成分对软骨细胞促炎介质活化具有明显抑制作用,并且可以抑制尿酸盐诱导的软骨细胞蛋白聚糖降解,有效抑制GA发作[53]。中成药对GA临床疗效及其机制的研究,为治疗痛风相关疾病提供了新的思路。
3 中药外治
以中医学为理论基础的中药外敷法具有简单方便、直达病灶、起效迅速等优点,在关节相关疾病治疗中应用广泛,而且不良反应少[54]。运用中药归经原则、辨证论治,以气味具厚药物为引导率领群药,制成膏、散、糊等制剂敷于相应体表部位或腧穴上,并通过药物的渗透作用直达病灶,起到调理人体气血、清热解毒、消肿利湿、活血化瘀、疏通经络的功效,达到预防和医治疾病的目的。古代医家言:“若其病既有定所,在皮肤筋骨之间,可按得之,用药包敷之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理通经贯络,或提而出之,或攻而散之,教服药尤为得力”。李扬等[55]研究结果表明威柏膏组可显著减少GA模型大鼠关节滑膜组织炎性细胞浸润,并降低关节组织NLRP3炎性小体相对表达量,其中威柏膏组关节肿胀、步态评分等指标较模型组明显改善,其机制可能与下调滑膜组织中NLRP3炎性小体、Cacpase-1表达有关。邓丽玲等[56]研究发现,疗程结束后外敷四黄水蜜组GA疼痛评分及临床疗效均明显优于塞来昔布、碳酸氢钠片。可见,中药外敷法对治疗GA具有较好的效果,但是也具有一定的局限性,贴敷的药物大多属热性药物,对皮肤具有刺激作用,有时会引起患者皮肤红肿、发痒、灼痛感等,严重者还会出现水疱。所以在肯定中药外敷法疗效的同时,也要考虑其安全性。
中药熏洗法作为中医外治法中的重要部分,具有安全性高、疗效明显、操作方便等优点。中药熏洗法是以药物加水煮沸或用散剂冲泡,先熏后洗的治疗方法,具有清热解毒、消肿止痛、行气化瘀等功效。张智和王业辉[57]对痛风性膝关节炎患者先行关节镜下清理术,而后用中药熏洗法治疗,观察其疗效发现,加用中药熏洗法的治疗组术后症状改善优于对照组,而且患者无复发症状,这提示术后辅用中药熏洗法对GA患者膝关节改善有益。但是关于中药熏洗法治疗GA的文献相对较少,在将来还需要更多的研究探索此法对GA的治疗。
4 中医综合治疗
瞿佶等[58]观察中医综合治疗AGA(湿热蕴结证)的临床效果发现,口服自拟萆薢痛风汤、儿茶软膏外敷、耳穴贴压、刺络放血及健脾助运手法按摩等综合治疗方案组有效率明显高于单一西药组,中医证候积分也明显降低,这表明以自拟萆薢痛风汤为主的中医综合治疗方案对AGA(湿热蕴结证)患者疗效更显著,能显著改善临床症状。王桂珍等[59]发现,口服黄芩清热除痹胶囊配合芙蓉膏外敷的中医内外兼治疗法能减轻AGA患者免疫炎症反应、关节肿胀积分、VAS评分及中医证候积分,比单纯使用非甾体类抗炎药组更明显,组间存在统计学差异。黄芩清热除痹胶囊由黄芩、栀子、威灵仙、薏苡仁、桃仁组成,共奏清热解毒祛湿、益气健脾通络之功。芙蓉膏广泛应用于痛风、疮疡、疖肿等疾病治疗,主要功效为清热解毒、凉血止痛、散结消痈[60,61]。叶剑容[62]观察加味四妙汤联合中药外敷疗法对GA的疗效发现,中药内外联合疗法比单纯秋水仙碱治疗效果更明显。王勤志等[63]探究GA患者口服益肾蠲痹丸联合双柏散外用的疗效,发现内外并用疗法对GA患者疗效显著,具有较高的临床价值。有研究观察清热止痛方联合中药外敷法治疗GA(湿热蕴结证)患者用药前后的关节症状、中医证候积分及相关指标变化,结果发现,清热止痛方与中药外敷联合治疗在缓解关节症状、改善湿热蕴结证中医证候、降低UA水平方面优于西药组[64]。表明中医药内外联合治疗方案比西药更有效,且不良反应更少。朱斌等[65]在西医常规治疗基础上采取温针灸联合附子汤加味治疗AGA(风寒湿痹证)患者,结果表明,温针灸联合附子汤加味的疗效显著,能达到健运脾胃、消肿散结、祛寒散湿、通经活络的功效。
5 小结
西药治疗GA常引发肝肾、胃肠道严重不良反应,并且患者依从性差。本文通过查阅文献发现,GA证候以湿热蕴结证为主,治疗以清热、祛湿、泻浊为主,治疗药物均具有清热利湿、活血止痛之功效。总结全文发现,中药在GA治疗中具有选择多样、协同治疗、作用持久、不良反应小、靶点多向、安全有效等优点。但目前中药治疗GA的研究还存在以下不足:1)对中药药效的研究大多局限于粗提物,其具体有效物质还不明确,这使得中医药在国内外进行推广较为困难,还需要进一步探究;2)缺少大样本量的临床研究,缺乏中医治疗GA的理论指南,没有对其疗效评判标准进行规范统一,使研究结果的可信度受到了影响;3)关于中药治疗GA的毒理学研究少,且对经中药治疗后患者的不良反应、并发症、复发率研究鲜有报道,对药物在体内的具体代谢过程和反应机制方面的研究还不明确。以上不足都制约着中医药治疗GA的进一步研究。本文总结了中医药治疗GA的作用机制及不足,探讨了中医药治疗GA的国内外研究现状,发现中医药治疗GA疗效显著、不良反应小,具有很好的发展前景。
中医药治疗痛风性关节炎的研究进展
倪慧 陶鸿运 黄学宽
摘 要:
中医药可通过多种途径治疗痛风性关节炎,包括中医内治法和中医外治法。中医内治法包括口服中药汤剂和单味药,外治法包括中药外敷、中药熏洗、针灸疗法、针刀疗法,均具有使用范围广、疗效好、操作方便、价格低、不良反应少的优势,在临床应用较为广泛。但中医治疗痛风性关节炎也存在一定局限性,相比西医疗法,中医的治疗周期较长,且目前关于中医药治疗痛风性关节炎的研究仍较少,多以临床观察为主,试验疗程较短,不能明确长期的治疗效果及其不良反应。因此,今后应通过深入研究中药药理,明确中医药对痛风性关节炎的作用机制,并设置动物试验验证中医药疗效,促进中医药发展。
痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)是由于体内嘌呤代谢紊乱,血尿酸生成增多或者排泄减少,导致单钠尿酸盐沉积在关节引起的晶体相关性关节病[1]。单钠尿酸盐结晶与痛风的发病密切相关,多项研究结果显示单纳尿酸盐结晶可激活多种免疫细胞释放白细胞介素1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其他炎症介质,IL-1β是诱导GA的主要介质[2]。近年来,GA的患病率显著上升且呈年轻化的趋势,目前我国成年人中的GA患病率约为1.1%[3]。随着GA病情的发展,关节易出现不可逆的残疾。目前痛风没有治愈的方法,但是控制高尿酸血症可延缓病情。GA急性发作期多使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)、全身皮质类固醇和秋水仙碱等西药治疗[4]。在GA的缓解期可通过改善生活习惯,例如低嘌呤饮食、大量饮水、减重、禁烟禁酒等方式控制病情进展。中医治疗GA的方式多种多样,包括中药汤剂、中药外敷、中药熏洗、针灸疗法、针刀疗法、拔罐、刺络放血等,在临床应用较为广泛。
1 病因病机
“痛风”病名最早见于陶弘景《名医别录》上品,曰:“独活,微温,无毒。主治诸贼风,百节痛风无久新者。”[5]朱丹溪在《格致余论·痛风论》中,对痛风发病机制作了全面的论述。《丹溪心法》[6]指出:“四肢百节走痛是也。他方谓之白虎历节风证。”历朝文献中有“历节痛”“历节病”“历节风”“寒湿历节”“风热历节”“白虎历节”等。然“历节”之名最先载于《神农本草经》[7]。明清时期大多数医家观点一致,认为痛风是由风、寒、湿三气合而为痹,白虎历节、走注等都属于痛风的范畴[8]。
2 辨证分型
痛风的中医证型大致分为以下四种:湿热蕴结证、瘀热阻滞证、痰浊阻滞证、肝肾阴虚证[9]。韩曼等[10]对205例痛风患者进行证候分析,发现是以脾虚湿阻证为主,其次是湿热蕴结证,最后是痰瘀互结证。冯冬华等[11]在175例GA患者研究中发现湿热蕴结证占比较高,瘀热阻滞证次之。
3 西医治疗
西医治疗痛风性关节炎的主要药物是秋水仙碱、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂和糖皮质激素等,但这些药物的禁忌证多且不良反应较大,对某些患者的治疗存在一定局限性,不利于恢复及预后[12]。章丽和等[13]发现服用秋水仙碱后可引起体内的TNF-α升高,而且发现其升高水平与使用疗程以及总剂量呈正相关。张晟肇等[14]发现服用非布司他后引起的心血管不良事件的发生风险可能与其服用剂量呈正相关。
4 中医治疗
4.1 中医内治法
中医从湿热毒论治痛风性关节炎,将清利湿热法和清热解毒法应用到痛风治疗过程的始终,急性期以祛邪止痛为主,缓解期以益气扶正为要,而且说明调补肝、脾、肾三脏在缓解期的重要性[15]。方锦颖等[16]在常见中药方剂治疗GA疗效及安全性的Meta分析中发现中药方剂能够治疗急性痛风性关节炎,并且可以提高西药临床疗效,缓解关节疼痛和改善生活质量。姜平等[17]基于数据挖掘和网络药理学发现中药中的黄芩素、汉黄芩素和槲皮素等可能是治疗痛风的关键成分,这些成分可能作用于与痛风关系密切的基因,并通过调控多条通路发挥治疗作用。
4.1.1 中药方剂的运用
刘宗波等[18]随机将76例GA患者分为试验组、对照组,对照组为单用棒皮苦胆四妙汤,试验组为棒皮苦胆四妙汤+秋水仙碱+依托考昔片治疗,结果发现试验组ESR、UA、TNF-α水平更低。郭良等[19]发现四妙散加减联用塞来昔布胶囊治疗湿热蕴结型痛风具有明显的疗效,四妙散加减可以减轻临床症状,调控T细胞亚群指标,降低血尿酸水平,调节体内炎症因子并减轻炎症反应,缓解疼痛程度。孟庆红等[20]使用双盲法将70例风湿郁热型GA患者分成观察组和对照组,观察组使用秋水仙碱片,对照组在此基础上加用白虎桂枝汤,结果发现白虎桂枝汤能明显改善关节症状,ESR明显下降。张冠杰等[21]使用加味四妙散联合活络效灵丹治疗湿热瘀滞型GA,发现效果较好,能明显改善关节红肿热痛,降低炎症指标,具有良好的临床效果。李雯等[22]运用当归拈痛汤合宣痹汤加减治疗湿热蕴结型GA,结果显示关节疼痛、压痛、红肿、活动受限等主要症状和体征较前好转,UA、ESR、hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等水平较前明显降低。黄金凤等[23]通过探讨猪苓汤加减治疗GA的疗效及其对肝肾功能的影响发现IL-8,IL-10,TNF-α都明显降低,这表明服用猪苓汤加减能更有效改善炎症反应,缓解临床症状。综上所述,中药方剂可明显改善GA患者的UA、ESA、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等实验室指标,降低西药带来的不良反应,改善临床症状与体征,缓解痛苦。
4.1.2 单味药的运用
多项研究结果表明,中药方剂治疗GA疗效较佳,可能是由于方剂中的关键药物发挥了主要作用。研究表明,防己中的多个化学成分可以影响GA的细胞凋亡、炎症反应、血管的新生以及尿酸清除过程[24];连翘中的抗炎活性成分主要是槲皮素、木樨草素和山柰酚,槲皮素还可以发挥抗癌、改善人体记忆力和心血管功能等作用,木樨草素与改变炎症的多种信号通路密切相关,山柰酚与人体的免疫调节息息相关[25];薏苡仁含有多种有效化合物,它们具有抗癌、降血压、降血脂、抗风湿、增强免疫、调节肠道菌群等作用[26];苍术的作用包括抗菌抗炎、降低血糖、抗缺氧、抗病毒、保护肝脏、镇静镇痛、保护肠道促进胃肠运动等[27];黄芪中的关键成分黄芪甲苷能有效抑制尿酸钠诱导的GA,其机制是黄芪甲苷能通过抑制炎症信号通路TLR2、NF-кB mRNA、蛋白表达水平的表达抑制IL-2、IL-6、TNF-α的表达[28];秦艽中的环烯醚萜苷类成分发挥抗炎镇痛的作用,黄酮类成分的主要作用是抗氧化,龙胆苦苷类成分具有润便滑肠的作用,而秦艽花与抗炎密切相关[29];川牛膝中的多个化学成分具有调节血液的黏稠度、改善体内微循环、延缓衰老、抗肿瘤和增强身体免疫力等作用[30]。
4.2 中医外治法
中医外治法起源较早,最早出现在《殷墟卜辞》、《山海经》中,其形式多种多样,包括中药外敷、中药熏洗、针灸疗法、针刀疗法等[31]。
4.2.1 中药外敷
中药外敷疗法在GA治疗中使用范围较广,不良反应较少,而且能减少对西药的依赖。目前传统剂型使用较多,例如散剂、膏剂、糊剂等,现代剂型使用较少[32]。马小芳等[33]以四黄散加减外敷联合西医常规治疗GA。发现四黄散加减外敷组的关节症状较前明显缓解,临床疗效显著提高,在临床上值得推广。林楠等[34]发现外敷并加热明雄膏可使体表形成热效应,促进药物的吸收,加速体内血液循环,减少炎症反应,改善临床症状。
4.2.2 中药熏洗
中药熏洗作为中医外治法的重要组成部分,在GA治疗中广泛使用,疗效显著。吴晖等[35]发现中药熏洗配合西药治疗GA能够较快改善关节症状,降低尿酸水平和炎症反应,临床疗效较好,使用方便,未见比较明显的不良反应。王东林[36]使用清热通痹汤联合熏洗治疗GA,结果发现临床症状和体征较前明显改善,炎症因子水平较前明显下降,比西药治疗GA的效果好。
4.2.3 针灸疗法
针灸疗法最早出现在《黄帝内经》中,记载了“火针”“燔针”等,西晋的《针灸甲乙经》推动了针灸的发展。针灸种类多样,传统的针灸包括毫针刺法、子午流注针法等,现代的针灸包括电针疗法、激光针灸等,这些在临床上的疗效较好,使用范围较广[37]。张金焕等[38]发现电针治疗GA在降低血尿酸水平方面具有较好的疗效,火针可有效缓解疼痛,在治疗GA方面,针灸的临床疗效较佳。杨礼泛等[39]发现毫针针刺可以使疼痛得到缓解,并且把血尿酸控制在一个理想的水平。
4.2.4 针刀疗法
针刀是各种带刃针的总称,来源于古代的“九针”疗法。针刀是把中医的针灸针和西医的手术刀结合在一起,使针灸的针刺术发生了质的变化[40]。彭泽燕等[41]发现微创针刀镜能比较直观地看到痛风石沉积的部位,关节侵蚀的情况,可以对痛风石进行刨削和冲洗,减轻负荷,清理炎症因子,可以有效缓解关节疼痛,缩短病程。刘广宇等[42]发现经微针刀治疗后GA患者的ESR、CRP和UA水平、炎症因子均较治疗前降低,微针刀在松解关节粘连、减轻关节压力,减少骨关节炎症反应上效果显著。
5 结语
治疗痛风性关节炎的关键点在于缓解疼痛症状,同时减少炎症反应,降低血尿酸水平。痛风性关节炎在急性发作期多以关节红、肿、热、痛为主要表现,慢性缓解期上述症状减轻,但尿酸水平仍高。目前西医治疗痛风性关节炎的不良反应较大,长期使用会损害肝肾功能,不利于恢复。同时长期使用西医治疗,会形成耐药反应,疗效减退。中医内治法包括中药汤剂和单味药,可以根据症状、体征及其发展随时加减用药,更加符合个体治疗。中医外治法主要使用以下几种:中药外敷、中药熏洗、针灸疗法、针刀疗法等,具有起效快、操作简便、方式丰富、不良反应少等优点。但中医治疗痛风性关节炎也存在一定局限性,具体如下:①中医治疗周期较长,依从性下降;②目前关于中医药治疗痛风性关节炎的研究仍较少,治疗GA的作用机制仍待挖掘;③多以临床观察为主,试验疗程较短,不能明确长期的治疗效果及其不良反应。因此,今后应通过深入研究中药药理,明确中医的作用机制,加强与患者沟通,并设置动物试验明确中医药疗效,促进中医药发展。
參考文獻
中医药治疗痛风的研究进展
王佳亮 樊慧芳 贺奥城 张武岗 陈海芳
摘 要:
痛风是嘌呤代谢紊乱或尿酸(UA)排泄异常引发的以尿酸升高为特征的一种代谢类疾病,目前以西药治疗为主,但不良反应较大。中医药抗痛风安全有效,故取得了长足发展。探讨中医药在抗痛风方面的策略,为中医药在抗痛风领域的开发应用提供参考。该文以中药、中医、中医药和痛风为检索关键词,对在PubMed、Web of Science、中国知网、万方和维普检索筛选的相关文献进行系统分析。得出结论:中医药可以针对痰、瘀、湿、虚4个病理病机论治痛风,实现痛风的虚实共治。其中根据湿热蕴结、瘀热阻滞、痰浊阻滞、肝肾阴虚4个证型的病理特点,分别用清热利湿法、活血化瘀法、化痰降浊法、补肝益肾法进行治疗,针对性强,有效性高。其主要作用机制有抑炎[调控肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8等趋化因子及核转录因子(NF)-κB、NOD样受体蛋白3(NLRP3)等炎症通路]、降尿酸[调节尿酸转运体和抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)的活化]、抗氧化应激(抑制活性氧,调控一氧化氮、丙二醛等水平)及调节免疫系统等。
作者簡介:王佳亮,在读硕士,从事中药物质基础和作用机制研究,E-mail:wangjialiang0222@163.com;*张武岗,博士,教授,从事中药物质基础和作用机制研究,E-mail:zwgchf98@foxmail.com;;*陈海芳,博士,副教授,从事中物质基础和作用机制研究,E-mail:chenhf88@126.com;
收稿日期:2023-06-12
基金:国家自然科学基金项目(81903917,81660650);江西省自然科学基金重点项目(20224ACB206045);江西省中医药管理局科技计划项目(2020Z004,2022Z023);江西省教育厅项目(GJJ2200908);江西省中医药中青年骨干培训对象(1242001414,S21-09);
Traditional Chinese Medicine Treatment of Gout:A Review
WANG Jialiang FAN Huifang HE Aocheng ZAHNG Wugang CHEN Haifang
National Engineering Research Center for Manufacturing Technology of Traditional Chinese Medicine(TCM)Solid Preparations, Jiangxi University of Chinese Medicine Jiangxi Bencao Tiangong Technology Co., Ltd. Key Laboratory of Modern Preparation of TCM of Ministry of Education,Jiangxi University of Chinese Medicine
Abstract:Gout is a metabolic disorder characterized by elevated uric acid levels, often caused by purine metabolism disturbances or abnormalities in uric acid(UA) excretion. Currently, western medicine is the primary treatment approach for gout, but it often comes with significant side effects. Traditional Chinese medicine(TCM) has gained significant development in the field of gout treatment due to its safety and effectiveness. This article aimed to explore TCM strategies in the management of gout, providing insights for the development and application of TCM in the field of gout treatment. Relevant literature retrieved from PubMed, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure(CNKI), Wanfang Data, and VIP databases was systematically analyzed with such keywords as “Chinese herbal medicine”, “traditional Chinese medicine”, “TCM”, and “gout”. The findings suggest that TCM can treat gout through a syndrome differentiation approach that encompasses four pathological mechanisms: phlegm, blood stasis, dampness, and deficiency, simultaneously addressing both excess and deficiency syndromes in gout. Based on the pathological characteristics of four syndromes, namely dampness-heat retention, blood stasis-heat obstruction, phlegmturbidity obstruction, and liver and kidney Yin deficiency, TCM adopts specific treatment approaches including clearing heat and promoting diuresis, activating blood and resolving stasis, resolving phlegm and reducing turbidity, and nourishing the liver and kidneys. These targeted approaches have proven to be effective in gout management. The main mechanisms of TCM in gout management include inflammation resistance [regulating inflammatory pathways such as tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), interleukin-6(IL-6), interleukin-1β(IL-1β), interleukin-8(IL-8), and other chemokines, as well as inflammatory signaling pathways like nuclear factor-kappa B(NF-κB) and NOD-like receptor protein 3(NLRP3)], uric acid reduction(modulating uric acid transporters and inhibiting xanthine oxidase(XOD) activation), antioxidant stress mitigation(suppressing reactive oxygen species and regulating nitric oxide, malondialdehyde, and other oxidative markers), and immune system regulation.
痛风是一种常见的代谢类疾病,尿酸升高是其主要特征。痛风的诱导因素极多,如遗传、年龄、男性、作息规律、高嘌呤食物的摄入等都是诱发痛风的因素,且随着尿酸的持续升高还可能引起高血压、糖尿病、尿路结石等合并症。据统计,全球患痛风概率为1%~4%,发病率为0.1%~0.3%。其中老年人的患病率最高,且这个数据仍在持续增长中。近年来,随着我国老龄化的加剧,更加诱发这一危险因素,痛风已成为影响我国居民身体健康和生活质量一大疾病[1,2,3,4]。现今,对于痛风的治疗主要以西药为主,通过降尿酸(UA)、抗炎、抗氧化应激等控制痛风的发生或发展。但西药治疗靶点单一,易出现机体的损伤,病情反复的情况,因此,寻找有效药物治疗痛风,成为了临床治疗的迫切需要。
中医药治痛风历史悠久,在其抗痛风历程中形成了独特的理论,中医认为痛风有虚实之分。湿、瘀、痰、虚相互交缠,致使机体代谢紊乱,从而形成痛风[5]。现代药理学研究证明,痛风的中医病理病机与尿酸代谢、炎症反应、免疫应答有着类似的机制,中医可以辨证的治疗痛风,且比较安全有效,有着十分广阔的前景[6,7,8]。故本文从湿、瘀、痰、虚理论出发,系统分析中医药抗痛风的特点,以期为中医药在抗痛风方面的研究提供参考。
1 痛风的病因病机与辨证分型
中医认为,痛风的发生有内外之因,内因是体质偏颇,机体正气不足,肝脾肾运化失调,喜食肥甘厚味。外因则是风寒湿三气侵袭经络。内外因相互作用,致痰、瘀、湿、热注于肌肉关节之间,使气血运行不畅,四肢疼痛,故而发病[8,9,10]。《严氏济生方》指出:“夫白虎历节病者,世有体虚之人,将理失宜,受风寒湿毒之气,使筋脉凝滞,血气不流,蕴于骨节之间,或在四肢,肉色不变,其病昼静夜剧,其痛彻骨,如虎之啮,名曰白虎之病也”。认为痛风是由先天体虚加之外感风邪,使痰湿流注于经络关节而发病[11]。痛风发病与肝肾关系密切,肝肾亏虚,筋脉骨节失于肝肾精血的濡养,风、寒、湿、热等邪气易入侵体内,使痰浊、水饮、瘀血等病理产物聚集,引起关节疼痛、肿胀、变形等[12]。此外,痛风有虚实之分,实证主要为痰、瘀、湿热病证;虚证主要为脾肾不足、湿困和气血亏虚病证[13]。以上可知,痛风的病因病机多是由于先天体质不足,饮食不节,风寒湿外邪入侵,使湿热内阻,痰瘀阻滞,血脉运行不畅,肝脾肾亏虚等,继而引发红肿热痛等痛风症状。具体可归纳为湿、瘀、痰、虚四大病理病机。
在中医治疗中,痛风被分为不同的证型,但具体标准并不统一,比较常见的是按《中医内科病证诊断疗效标准》将痛风分为湿热蕴结、瘀热阻滞、痰浊阻滞、肝肾阴虚4个证型。其与湿、瘀、痰、虚4个病理病机互相对应。痛风患者,饮食不节,喜食肥厚,导致湿热内生,又因体外湿浊内侵,是湿热蕴结证产生的主要原因,治疗多以清热利湿为主。此外,内外之邪入侵,还易造成脾胃的虚弱。痰由脾生,喜燥恶湿。脾胃损伤则易生痰邪,使痰浊内阻,形成痰浊阻滞证,常用化痰降浊之法治疗。脾胃损伤,还会使升清降浊失调,影响浊液下降及废物排泄,造成瘀阻化热,瘀热下侵足胫,流注关节,形成瘀热阻滞证,故治疗多以活血化瘀为主。肝肾阴虚证则主要是由于湿热痰浊等病理产物在体内交缠,病程日久,刺激肝肾,使肝肾之阴受损,气血亏虚所造成的,治疗以补益肝肾为主[14,15,16]。
2 痛风病理病机与现代病理机制
痛风的发生是湿、瘀、痰、虚等病因演化的结果。于湿热蕴结型痛风而言,湿热之邪蕴于体内,排泄不畅,影响尿酸代谢。此外,湿热蕴结于内,使热毒壅盛,正邪相争,热象旺盛,故有研究发现,湿热蕴结型痛风的白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平显著高于其他3个证型[17]。在痰浊阻滞型痛风中,痰饮为有形之邪,能使气机郁滞[18]。张景岳提出:“肥人多湿多滞,故气道多有不利。”痰浊阻滞气道,会使人体处于缺氧状态,血红蛋白水平增加,提高机体携氧能力。研究发现,痰湿体质患者血液的黏滞性、浓稠性、凝固性和聚集性更高,同时痰湿病邪影响着炎症反应的激活,免疫应答及糖、脂代谢功能等。在痛风中,痰浊侵入关节,引起关节组织受损,促进炎症反应的发生。痰瘀互生,水湿痰浊聚集于内,气血运行不畅,久之成瘀,阻滞脉络,这是瘀热阻滞型痛风发生的主要原因,而西医发现痛风患者的红细胞及血小板聚集性增强,血液流动性受阻,血液黏稠度增加,影响血液循环,并且导致局部组织增生,这与瘀热阻滞型痛风的病机相似。此外,瘀热阻滞型痛风的热象也较盛,其炎症因子水平较高,可知瘀热之邪与尿酸盐结晶一样,都可影响炎症反应,介导痛风的发生[19,20]。肝肾亏虚型痛风患者常见肝肾亏虚,肝肾损伤等症状,肝肾受损导致代谢功能失调,尿酸代谢受到影响,血肌酐水平增加。中医学中也指出“肾主骨生髓”,这与现代医学认为的参与免疫调节的免疫活性细胞来源于骨髓干细胞的结论相呼应,故肾虚会使“主骨生髓”的功能衰弱,从而影响免疫系统,导致免疫失调[21,22]。综上可知,痛风的湿、瘀、痰、虚与尿酸排泄、炎症反应、免疫调节等有着深刻联系。
3 中药复方辨证论治痛风
3.1 清热利湿法
清热利湿法主要针对于湿热蕴结之证。谷慧敏等[23]发现蚕矢汤加减能够有效地改善湿热蕴结型痛风,其不良反应率和复发率均小于秋水仙碱。且蚕矢汤加减联合秋水仙碱有很好的协同作用,抗痛风效果比单纯的中药组或西药组更佳。其中中药组和中西药组不良反应率显著低于西药组的82.1%。俞泓波等[24]研究发现,萆薢痛风汤加减、外敷儿茶软膏、健脾助运手法、刺络放血和耳穴贴压等中医综合治疗能显著降低痛风引起的血尿酸水平异常升高,缓解痛风患者的症状,且效果优于氯芬酸钠双释放肠溶胶囊。侯堃等[25]自拟清热祛湿汤,方可清热祛湿、通络止痛,服用4周后,痛风患者UA、IL-6、C反应蛋白(CRP)水平得到有效降低,疼痛症状显著改善。柳振华等[26]发现,清热排毒胶囊治疗4周后,湿热蕴结型急性痛风症状显著改善,其治疗有效率高于对照组。蒋敏等[27]自拟利湿祛风蠲痹饮与非布司他联合治疗湿热蕴结型痛风性关节炎,与对照组比较,能显著降低湿热蕴结型痛风的痛感、肾功能、血液指标,对痛风有比较好的治疗效果。且联合组发作次数更少。湿热蕴结多见于痛风急性期,为痛风最高发证型,探究治该证型的药物,有助于痛风问题的解决。此外,芪柏塌渍膏、清热祛湿止痛方联合经络段放线法、仙藤祛痹汤联合小剂量秋水仙碱片、除湿解毒汤合羌活胜湿汤加减、萆薢祛风饮等方剂可通过调节炎症因子和降尿酸等机制治疗湿热蕴结型痛风[28,29,30,31,32]。
3.2 活血祛瘀法
活血祛瘀法主要针对于瘀热阻滞型痛风。身痛逐瘀汤有活血祛瘀、祛风除湿、通痹止痛之功,二妙散可治湿热所致下肢疼痛。杜启明等[33]将两方合用,从而有效改善了患者体征积分、疼痛程度评分(VAS)、血UA水平,有效率高于对照组。祛痹外洗方具有清热消肿、化瘀通络、散结止痛的作用。临床服用本方2周后,患者皮肤紫黯、关节肿痛、屈伸不利及局部硬结等中医评分都得以改善,治愈率和有效率都高于对照组[34],丹溪痛风方能清热利湿,活血止痛。活血止痛膏能活血化瘀、利湿消肿止痛,王晓跃等[35]将二方联合抗痛风,祛湿活血,解毒散结之功更甚,能够显著降低患者TNF-α、IL-6水平,改善瘀热阻滞型痛风症状。蓝金全等[36]对祛瘀清热汤抗瘀热阻滞型痛风效果进行探究,发现祛瘀清热汤效果比西药组好,可明显降低血沉、CRP、血尿酸水平、中医证候积分和VAS评分。塞来昔布联合二黄膏、予枝藤汤加减、独活寄生汤加减等针对瘀热阻滞型痛风也有良好的效果[37,38]。
3.3 化痰降浊法
化痰降浊法主要针对于痰浊阻滞型痛风。患者常伴有头重如裹、神疲乏力、头身困重、心悸、烦躁易怒、胸闷气憋、咽干口燥、健忘、口苦、口黏腻、失眠等症状[39]。五苓散为温阳化气、利水渗湿之代表方,李泰城[40]发现五苓散治疗痰浊阻滞型痛风性关节炎患者,其疼痛程度、尿酸、血沉水平较治疗前均有所改善,治疗效果比对照组更佳。在美洛昔康分散片治疗基础上加用五苓散的效果也比单用苯溴马隆更好。培土游精汤可调节脾脏与嘌呤代谢。现代药理学研究表明,培土游精汤与秋水仙碱片的组合可显著改善患者血UA、血沉(ESR)、血CRP、IL-1β水平,对急性期痛风性关节炎痰浊阻滞型的治疗效果好于安慰剂与秋水仙碱片的组合,不良反应率及复发率更低[41]。何炽耀等[42]研究自拟方对痰浊阻滞型痛风的影响,结果发现经过治疗后,患者血UA、CRP、ESR、IL-1β及TNF-α水平较治疗前均有所降低,且中西医结合治疗效果优于单独的中药组。项旭阳等[43]观察发现,祛风活络泄浊汤能有效降低痰浊阻滞型慢性痛风性关节炎患者的血尿酸水平,其效果也好于对照组。其他治痰浊阻滞型痛风的方剂有参苓白术散、金匮肾气丸加减、薏苡仁汤和自拟痛风方等[44,45,46]。
3.4补肝益肾法
补肝益肾法主要针对肝肾阴虚型痛风。郭强等[47]研究发现,归芍地黄汤加减能够滋补肝肾,对治疗肝肾阴虚型痛风效果突出。此外,实验还发现,辨证论治痛风相较一般治疗方案效果更佳,不良反应率低于西药组,降血尿素氮(BUA)、血肌酐(SCr)效果更好。汪金华等[48]研究得出,滋阴健肾方可以改善肝肾阴虚型痛风性关节炎症状,降低血黏度、血浆黏度、红细胞沉降率,使UA、CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及环氧合酶-2(COX-2)表达下调,缓解炎症反应,且不良反应小,不良反应发生率显著低于对照组。三五独活寄生汤具有补肝肾、祛风湿、止痹痛、通经络的功效,临床治疗痛风可以补益肝肾,降低尿酸水平和抑制炎症因子表达,治疗总有效率高于对照组[49,50]。此外,熟地黄-牛膝等方剂对肝肾阴虚型痛风同样疗效显著[51]。
以上结果表明,清热利湿方、活血祛瘀方、化痰降浊方、补肝益肾方等中药方剂抗痛风效果显著,能够针对湿热蕴结、瘀热阻滞、痰浊阻滞、肝肾阴虚4个不同痛风证型,辨证的论治痛风,中医辨证治疗的效果也好于一般疗法,其中湿热蕴结型患者最多,多见于痛风急性期,而肝肾阴虚型痛风多见于后期。并且得出复方联合、复方辅以其他治疗手段、中西药联合等综合治疗手段比单一用药或单一疗法效果更好(见增强出版附加材料),由此可见综合治疗痛风有着良好的发展前景。但辨证治疗痛风也存在不足,如痛风分型的微观指标研究较少、动物模型无法很好的符合中医特点、痛风证型没有统一的标准等都是需要去解决的问题。
4 单味药抗痛风
4.1 祛风燥湿药
湿热之邪是诱发痛风的中医病理产物。善用祛风燥湿药对抗痛风有着重要意义。防己性味苦寒,功能利水消肿、祛风止痛,现代药理学研究表明防己对改善尿酸钠引起的疼痛、关节炎指数及关节肿胀度有显著作用[52]。廉莲等[53]发现,黄柏能下调高尿酸血症大鼠的尿酸及肌酐水平,缓解关节肿胀,抗痛风作用显著。此外,魏梦佳丽等[54]对黄柏不同极性部位抗痛风能力进行筛选发现,黄柏可以有效降低细胞1L-1β、1L-6水平和巨噬细胞的吞噬能力,抑制中性粒细胞募集。其中正丁醇萃取部位效果最好,呈剂量依赖性。叶协滔等[55]发现,川乌及其炮制品能降低血清中IL-1β、IL-18、TNF-α表达。缓解大鼠膝关节肿胀,具有比较好的抗炎效果。其中建昌帮法和樟帮法所制川乌毒性较小。符静泉等[56]发现猫须草水提物可以增加有机阴离子转运蛋白1(OAT1)蛋白水平,从而促进尿酸排泄、减少尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)蛋白水平,抑制尿酸重吸收,缓解痛风性肾脏损伤。青藤、秦艽也可通过抑制炎症因子、降尿酸等机制改善痛风[57,58]。
4.2 化痰药
长时间患痛风,会造成患者脾肾亏虚,体内津液失调,滋生痰邪,因此除痰有助于痛风症状的改善。月腺大戟作为传统中药,常用于水肿腹胀,痰食虫积。徐娇等[59]研究发现,月腺大戟乙醇提取物对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠有比较好的治疗作用。高剂量的月腺大戟给药7 d后,尿液中尿酸水平明显升高,血清、肝脏中的尿酸显著降低,同时黄嘌呤氧化酶(XOD)活性得到抑制。黄蕾等[60]发现鼠鞠草能够改善大鼠裸关节肿胀率,降低血清UA、XOD、IL-1β、TNF-α含量,抑制滑膜组织NOD样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及胱天蛋白酶-1(Caspase-1)活性,有效减轻炎性浸润和细胞组织增生。蒲公英功能清利湿热,清肺祛痰,邹传宗等[61]发现,蒲公英不同极性提取物对氧嗪酸钾联合次黄嘌呤所诱导的高尿酸血症有比较好的疗效,能够显著降低模型大鼠血清尿酸水平,其中乙酸乙酯提取物效果最好,推测黄酮类和酚酸可能是其发挥作用的主要物质。此外,秦皮、白芥子、竹沥等都有祛痰邪作用[62,63,64,65]。
4.3 活血药
瘀血阻滞经络,气血运行不通,不通则痛,王清任在《医林改错》中便提出“痹证有瘀血说”,故活血药常用于痛风治疗[66]。张旭等[67]发现,延胡索提取物可以抑制XOD活性,增强机体抗氧化能力,从而减少尿酸的生成,缓解氧化损伤,此外延胡索提取物还可以抑制炎症因子及炎症细胞。抗痛风效果显著。李醒等[68]发现桑黄乙醇提取物,能够抑制XOD及腺苷脱氨酶(ADA)活性,从而使尿酸水平得到降低,并且能影响肠道菌群的组成结构,有很好的抗痛风潜力。许崇摇等[69]研究赤苍藤茎叶水提物抗痛风作用,结果发现赤苍藤茎叶水提物能够降低血肌酐和血尿酸水平,改善小鼠的的足趾肿胀,减少白细胞、中性粒细胞及足趾组织中一氧化氮(NO)含量。此外,还可以通过抑制炎症反应,促进尿酸排泄和抗氧化应激来保护小鼠肾功能。其他具有抗痛风作用的活血类中药有丹参、海风藤、虎杖、唐古特大黄、白子菜等[70,71,72,73]。
4.4 补虚药
久痹必虚,长时间患痛风者易气血津液耗伤,脾肾等脏腑器官亏虚,补益脾肾能增强患者升清化浊之功能,促进水液运化和代谢,达到扶正祛邪的效果[74,75]。孙铭等[76]研究发现,枸杞提取物能显著降低高尿酸模型小鼠的血清UA水平、XOD活性,抑制TNF-α和IL-1β表达。对小鼠肾脏损伤有一定的修复作用。杜仲能够补肝肾,强筋骨,是较为常用的一味补虚药。吴昊霖等[77]通过比较4种中药的抗痛风效果,结果表明杜仲有良好的抗痛风作用,能够下调1L-1β水平表达,缓解关节疼痛和肿胀。绞股蓝有养心安神,补气养阴,健脾利胃等功效。有研究表明,绞股蓝可以抑制XOD的活性,减少尿酸生成,促进尿酸的排泄,且可以抑制核转录因子-κB(NF-κB)、TNF-α的表达和氧化应激,减少炎症因子的释放[78,79]。牛膝对肝肾具有补益作用,那莎等[80]发现牛膝总皂苷可以减少NALP3、ASC、Caspase-1的募集,抑制NALP3炎症小体的生成,此外,还能抑制下游炎症因子的表达,对治疗痛风有显著的临床疗效。杨兴鑫等[81]发现红花寄生提取物可以降低IL-1β、IL-8、TNF-α、UA水平,抑制XOD活化,从而减轻炎症反应,降低尿酸水平。此外,白芍、肉豆蔻、淫羊藿、黄精等补虚类中药同样抗痛风效果显著[82,83,84,85,86]。
以上可知,祛风燥湿、化痰、活血、补虚类中药抗痛风效果显著,其主要是通过降低尿酸水平,抑制炎症反应(调控1L-1β、1L-6、IL-1β,IL-18,TNF-α等炎症因子和NF-κB/NLRP3等信号通路)和抗氧化应激(抑制活性氧、调控NO、丙二醛等水平)等机制来改善痛风。此外,还得出抗痛风单味药的主要性味为甘、苦、寒,主要归经为肝、脾、肾(见增强出版附加材料)。说明痛风主要为热证,治疗应以清热为主,重视肝脾肾的调节。这提示学者可以对具有以上作用的中药进行研究,筛选出更多对痛风有疗效的药物。并且在此基础上进一步探明某一单药抗痛风的有效成分,使中药抗痛风更有说服力。
5 结语与展望
中医对痛风认识较早,但一般将其归于“痹证”范畴,元代朱丹溪以后人们才称之为“痛风”。痛风有虚实之分,实证主要为痰、瘀、湿热病证;虚证主要为肝脾肾不足、湿困和气血亏虚病证。通过综述可知,中医药可以针对痛风的痰、瘀、湿、虚4个病理病机,有效治疗痛风,实现痛风的虚实共治。且中药抗痛风安全性和有效性较高,不易造成肝肾损伤。其主要通过降低尿酸水平(调节尿酸转运体、抑制XOD等);抑制炎症因子(IL-1β、IL-18、TNF-α、1L-6等)和调节相关信号通路(丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB、NLRP3等通路),减轻炎症反应[87,88,89];以及抗氧化应激(抑制活性氧,调控NO、丙二醛等);调节免疫系统等方式来实现改善痛风的目的。其中抗炎和降尿酸研究比较多,其他方面的研究相对较少。抗炎较常见的通路是NLRP3、NF-κB通路。
缺点或不足:(1)动物模型无法完全体现中医证型特点,缺少分型的微观指标。(2)中药抗痛风研究多为动物实验,临床研究较少(3)单一成分无法体现中医的整体性,缺少多成风抗痛风研究。(4)证型缺乏统一标准。(5)中药药效受药材影响较大。药方加减,具体用量灵活多变,大多全凭经验。没有可供参考的标准。
痛风发病机制极其复杂,单一的方法可能无法很好的实现治疗目的,故中药联合西药及其他治疗手段的综合疗法可能是未来中药抗痛风的趋势,此外,痛风主要为热证,发作过程常伴随肝脾肾的虚损,对苦寒清热、滋补类中药进行深入研究,对抗痛风新药的研发有着重要意义。
中医治疗痛风性关节炎的临床研究进展
蓝庆同 桂雄斌
作者簡介:蓝庆同(1985—),学士,副主任药师,研究方向:中药学;*桂雄斌(1973—),学士,主任医师,研究方向:耳鼻喉科疾病的中西医结合防治;E-mail:GuiXB2008@163.com;
收稿日期:2022-09-05
基金:广西重点研发计划(编号:桂科AB20297010);广西壮族自治区中医药管理局中药壮瑶药医院制剂质量提升项目(编号:GZZJ2020002);
近年来痛风性关节炎(goutyarthritis,GA)发病率呈上升且年轻化的趋势,发病时关节处有剧烈疼痛感,且受天气等因素影响容易反复发作且难以根治,患者生活质量受到影响,病情严重会导致关节畸形及(或)功能障碍[1]。西医常用非甾体类抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素等药物治疗,但其毒副作用明显,常见过敏综合征、胃肠道不适、水肿和精神抑郁等不良反应,严重者可引起肝功能异常,同时也不适用于自身患有肾病、糖尿病等疾病的患者[2,3]。中医药疗法注重“整体观念”“辨证论治”,根据药物的特性相互配伍可以起到增效减毒的作用,不仅具有安全性高和毒副作用小的优点,同时因人施方,更具有针对性和灵活性[4,5]。本文将近年来中医防治痛风性关节炎的研究文献综述如下。
1 病因病机
西医认为痛风性关节炎具体的病因和发病机制尚不清楚,但高尿酸血症是痛风性关节炎最重要的生化基础,临床上常以血尿酸水平作为重要的确诊依据[6]。中医学古籍《名医别录》《素问·痹论》《格致余论·痛风论》等书中均有对痛风性关节炎的描述,古代医家认为痛风性关节炎的病因多由风、寒、湿邪侵袭、禀赋不足、饮食失调等引起[7,8,9]。当今医家在历代医者的基础上,结合临床实践经验提出了许多独特的见解。曹东义教授、邵先舫教授皆认为是体内湿热蕴毒,日久化生浊毒瘀而诱发急性痛风性关节炎[10,11]。朱良春教授指出因脏腑功能失调而生浊毒之邪,滞留血中无法泄利导致痛风的形成[12]。商宪敏教授认为湿邪痰浊是痛风性关节炎形成的主要病因,病机为气血经脉阻滞[13]。名老傣医康朗香老师认为急性痛风性关节炎是因饮食不节以致内生热邪,加上感染外在的热风毒,进而影响关节功能以致发病[14]。
2 中医治疗方法
2.1 中医内治法
2.1.1 单味中药治疗
临床用来治疗痛风性关节炎的单味中药以清热药和活血化瘀药居多,可通过降低尿酸含量、抗炎镇痛、抗脂质过氧化等作用机制发挥疗效。廖志浩[15]报道使用土茯苓单味汤剂治疗湿热蕴结型急性期痛风性关节炎患者40例,结果发现患者的白细胞、血尿酸、血沉等指标水平与用药前相比均明显降低(P<0.05)。于栋华等[16]研究发现穿山龙提取物可提高患者体内胱硫醚向半胱氨酸的转化速度,调节色氨酸代谢中褪黑激素。郭艳枫等[17]用生大黄粉醋调外敷患处联合口服非甾体类消炎药治疗急性痛风性关节炎32例,发现此法可改善患者关节发热、疼痛、肿胀等症状。
2.1.2 中药复方治疗
2.1.2.1名医经验方
张娜等[18]观察沈丕安名老中医经验方联合塞来昔布胶囊口服治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎的疗效,将60例急性痛风性关节炎患者随机分为治疗组和对照组各30例。对照组予塞来昔布胶囊口服,治疗组在对照组基础上加用生地红藤汤(组成:生地黄、红藤、制川乌、制附子、虎杖、香附等)治疗。结果治疗组、对照组总有效率分别为90.0%、76.7%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。两组治疗后比较,治疗组疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分及肿胀评分均低于对照组(P<0.05),治疗组红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血尿酸(BUA)及炎症因子(IL-1β、TNF-α)水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明生地红藤汤可缓解和减轻急性痛风性关节炎发作时的疼痛,具有较好的镇痛、消炎、降低血尿酸的作用。金连顺等[19]采用名老中医甄梦初经验方甄氏穿海汤(组成:穿破石、海风藤、忍冬藤、走马胎、梧桐叶、青风藤等)联合依托考昔口服治疗痛风性关节炎患者60例,结果显示甄氏穿海汤具有较好的改善关节红肿疼痛、降低血尿酸水平的效果,且安全性较高。杭程等[20]采用米氏消瘀降浊汤(组成:白术、苍术、茯苓、车前子、薏苡仁、黄柏等)治疗30例痛风性关节炎患者,临床效果满意,发现该方可降低患者血尿酸和血脂水平,可有效缓解患者痛风性关节炎症状。韦国彪[21]观察庞宇舟教授经验方治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎患者的疗效,试验组130例予以龙钻通痹方(组成:飞龙掌血、大钻、八角枫、九龙藤、两面针、青风藤)治疗,对照组30例予以西医常规药物治疗,结果试验组患者在VAS评分、肿痛积分以及肿痛缓解时间方面均优于对照组(P<0.05),表明龙钻通痹方有良好的镇痛、抗炎、镇静、消肿等作用,能有效缓解患者关节的疼痛和患处肿胀等症状。吴建萍等[22]治疗60例痛风性关节炎患者,对照组30例急性期给予双氯芬酸钠肠溶片缓解症状,治疗2周后给予非布司他治疗3个月;观察组30例应用名老中医崔公让经验方祛痹痛风饮加减(组成:柴胡、黄芩、葛根、大黄、薏苡仁、甘草等)治疗3个月。结果观察组血尿酸(BUA)、尿尿酸(UUA)、双源CT双能量尿酸盐结晶计数均较对照组改善明显(P<0.05),发现该方可有效减轻患者的疼痛,使病情趋于稳定,同时能阻碍患者尿酸盐结晶的产生,升高血尿酸和尿尿酸水平。
2.1.2.2中医经典方
清代张秉成《成方便读》中四妙散,善于治疗湿热下注证,具有舒筋通络、清热利湿、止痛的功效。吴洁娴等[23]对治疗组52例予以四妙散丝瓜络汤加减(组成:黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝、丝瓜络、补骨脂、桑枝、白花蛇舌草、生甘草)治疗,对照组52例予以秋水仙碱片和尼美舒利片口服治疗,结果治疗组总有效率为94.23%,高于对照组的78.85%(P<0.05),发现该方能在较短时间内缓解患者的关节肿胀、疼痛症状,还可以减少血尿酸含量,且不良反应发生率远低于对照组(P<0.05)。戚虹百等[24]予以四妙散(组成:黄柏、苍术、薏苡仁、土茯苓、络石藤、当归等)联合非布司他治疗30例痛风性关节炎患者,总有效率为96.67%,发现四妙散能有效促进尿酸代谢速度,改善紊乱的嘌呤代谢功能。白虎加桂枝汤出自《金匮要略》,具有通脉止痛、清热除烦的功效,能有效缓解关节疼痛。黄豪杰等[25]探究白虎加桂枝汤对风湿郁热型急性痛风性关节炎患者的临床疗效,发现此方可使患者血清血沉水平降低,从而减轻患者疼痛程度。王挺挺等[26]治疗痛风性关节炎64例,观察组32例服用白虎加桂枝汤合四妙丸治疗,对照组32例予以口服常规西药,结果两组血尿酸、血沉、白细胞计数改善程度均较治疗前有统计学意义(P<0.05),且观察组优于对照组(P<0.05)。桂枝芍药知母汤源于张仲景的《金匮要略》,用于治疗诸肢节疼痛,风寒湿痹日久,具有清热除湿、温经散寒止痛的功效。谢海毅等[27]对观察组30例予以加味桂枝芍药知母汤(组成:炒薏苡仁、白术、泽泻、土茯苓、粉萆薢、知母、白芍、酒川牛膝、桂枝、防风、独活、熟附子、蜜麻黄、细辛)治疗,对照组30例予以西药双氯芬酸钠口服治疗,结果发现桂枝芍药知母汤临床疗效确切,在缓解疼痛、改善各项指标、总疗效等方面均优于对照组(P<0.05)。肖丽萍等[28]采用桂枝芍药知母汤结合中医护理治疗20例湿热蕴结型痛风性关节炎患者,发现治疗后患者临床症状得到有效缓解,血尿酸水平、炎症因子水平均得到改善。萆薢渗湿汤出自《疡科心得集》,具有活血通络、清热解毒的功效。王刚等[29]用萆薢渗湿汤(组成:萆薢、泽泻、黄柏、牡丹皮、薏苡仁、赤茯苓等)联合非布司他治疗30例急性痛风性关节炎患者,总有效率为93.33%。周爱莲[30]用萆薢渗湿汤治疗急性痛风性关节炎患者30例,总有效率为96.67%,疗效显著。
2.2 中医外治法
2.2.1 中药外敷治疗
中药外敷治疗痛风性关节炎是以“透皮吸收”作为基本理论,将药物制成合适的剂型敷于患者痛处,药物中的有效成分经皮肤吸收渗透至经络,具有针对性强、吸收快、起效迅速等特点。外敷药物主要为活血化瘀和清热解毒类中药,有舒筋通络、清热消肿、活血止痛之效,可改善痛风性关节炎患者痛处红肿热痛、关节不适等症状。马锦鹏等[31]应用三黄散外敷(组成:黄芩、黄柏、大黄)联合秋水仙碱治疗47例急性痛风性关节炎患者,总有效率达97.87%,发现该方具有较好的抗炎、消肿、止痛的功效。董宏生等[32]应用中药洗泡剂(组成:蒲公英、紫花地丁、虎杖、大黄)联合西药非甾体抗炎药或秋水仙碱内服治疗35例痛风性关节炎患者,发现此法可有效改善患者的症状,缓解关节患处的肿胀、疼痛等症状。陈群群等[33]采用四黄膏(组成:黄柏、黄芩、大黄、黄连)外敷结合四妙散口服治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎患者35例,对照组36例予以依托考昔片口服治疗,两组均治疗14 d,结果治疗组总有效率为91.43%,显著高于对照组的72.22%(P<0.05)。陈超等[34]将64例急性痛风性关节炎患者随机分为两组各32例,对照组采用吲哚美辛、秋水仙碱、泼尼松解热镇痛治疗,实验组在对照组基础上加用自制清凉膏(组成:黄连、大黄、当归等)外敷患处联合口服常规西药治疗,结果发现实验组总有效率高于对照组,患者局部疼痛肿胀及功能活动改善优于对照组(P<0.05)。
2.2.2 针灸治疗
关节周围存在非常丰富的经络,而患者在患痛风性关节炎时,往往会存在经络不通的情况。通过针灸的治疗方式,能够有效地通经活络,继而缓解临床症状。陈振锋[35]将92例痛风性关节炎患者随机均分为针刺组与西药组各46例,针刺组选双侧曲池、阴陵泉、足三里、三阴交及阿是穴,同时围刺阿是穴;西药组予吲哚美辛肠溶片口服治疗。结果显示针刺组在镇痛、改善关节肿胀与功能障碍方面的效果优于西药组(P<0.05)。吴顺林等[36]研究发现,与吲哚美辛肠溶片对照组相比,针刺疗法更能够提高急性期痛风性关节炎的临床有效率(P<0.05),且在缓解期能有效降低血尿酸。吴融等[37]运用岐黄针法治疗痛风急性发作期老年患者,取穴双侧太白、膝阳关、双丘墟及患侧曲池治疗,对照组予口服依托考昔治疗。结果显示,两组在有效率、关节VAS评分及降低炎症反应方面疗效相当,但针刺治疗的不良反应发生率远低于口服依托考昔的对照组(P<0.05)。
3 结语
综上,中医治疗痛风性关节炎疗效确切,疗法多样,毒副作用较小,安全性高,具有较好的前景和独特的优势。但从现有的研究看,仍存在一定的不足之处。如缺少统一的疗效标准,缺少大样本、多中心的对照研究等。因此,日后应在中医药理论的指导下建立更加完善的诊疗标准,开展大样本、多中心、系统性的研究,进一步规范统计学方法应用,以提供更有力的临床证据,更好地造福于痛风性关节炎患者。
中医治疗痛风性关节炎相关作用靶点研究进展
袁都户 郭会卿 曹玉举 孟庆良
摘 要:
痛风性关节炎是一种以高尿酸血症为特征的代谢性炎症性疾病,中医辨证论治运用内外结合方法可有效改善其症状、延缓疾病发展进程,且不良反应较小。本文基于单味药及提取物、中药复方、中药外敷、针刺疗法,梳理中医治疗痛风性关节炎作用机制研究,认为关键作用靶点涉及抑制关键酶活性、增加抑炎因子水平、干预受体信号通路等。
作者簡介:*孟庆良,E-mail:mql678@163.com;
收稿日期:2021-10-24
基金:国家自然科学基金(81874456);河南省中医药重点实验室建设项目(2021年);河南省中医药拔尖人才培养项目(2021年);
Research Progress in Related Targets of TCM for the Treatment of Gouty Arthritis
YUAN Duhu GUO Huiqing CAO Yuju MENG Qingliang
Henan University of Chinese Medicine Zhengzhou Orthopedic Hospital of Traditional Chinese Medicine Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine
Abstract:Gouty arthritis is a metabolic inflammatory disease characterized by hyperuricemia. The combination of internal and external methods in TCM syndrome differentiation and treatment can effectively improve its symptoms, delay the development of the disease, and have fewer adverse reactions. Based on single herbs and extracts, TCM compounds, external treatment, acupuncture and other therapies, this article sorted out the mechanism of TCM treatment for gouty arthritis, and believe that the key targets included inhibiting the activity of key enzymes,increasing the level of anti-inflammatory factors, and interfering with receptor signaling pathways.
开放科学(资源服务)标识码(OSID):
痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)是由嘌呤代谢紊乱导致单钠尿酸盐结晶沉积在关节滑囊、软骨及周围组织而引起的代谢性、无菌性炎症反应性疾病。其临床主要症状为高尿酸血症、四肢关节炎症损害,后期可伴发多种慢性疾病如糖尿病、高血压等,严重者可致肾脏损害[1]。中医治疗GA在控制病情发展、减少复发和不良反应等方面有独特效果。近年来开展了大量中医治疗GA靶点作用机制相关研究,兹综述如下。
1 病因病机
GA主要致病因子为单钠尿酸盐(MSU)结晶,MSU与高尿酸血症直接相关,而高尿酸血症由多种酶调节。当腺嘌呤脱氢酶(ADA)、鸟嘌呤脱氢酶(GDA)、黄嘌呤氧化酶(XOD)等活性受抑制后,尿酸生成被阻碍;当主要参与尿酸重吸收的尿酸盐重吸收转运子(URAT)1、人尿酸盐转运蛋白(h OAT)1、h OAT3及主要参与肝脏和肾脏对尿酸代谢的多药物抵抗蛋白(MRP)4活性被抑制后,尿酸排泄功能受损,两者共同导致体内尿酸升高而生成MSU[2]。MSU结晶可激活诱导NOD样受体(NLR)、Toll样受体(TLR)等关键介质[3],其中NLR与凋亡相关斑点样蛋白(ASC)相互作用,诱导并激活胱天蛋白酶前体(pro Caspase)-1形成炎性小体[4]。白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α等其他活化的炎性细胞因子促进炎性介质表达,是急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis,AGA)的主要发病机制[5]。此外,活化的炎性小体还可触发炎症级联反应并将幼稚T细胞极化为促炎性Th亚群,进而增强炎症反应[6,7]。目前西医治疗以抗炎和降尿酸为主[8],抗炎药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和生物制剂,且常联合用药以提高疗效[9];降尿酸药物主要包括非布司他、别嘌醇及苯溴马隆等[10]。这些药物虽可快速改善临床症状,缓解病情,但长期服用易致腹泻、呕吐等胃肠道不良反应,严重者可出现肝肾损害[11]。
GA属中医学“痹证”范畴。多因平素嗜食肥甘厚味、过量饮酒,致脏腑积热,蕴久化为浊毒,加之外邪侵袭,湿热痰瘀痹阻脉络所致[12]。治以活血化瘀、清利湿热、通络止痛等,疗效显著,不良反应小[13],其机制可能与增加抑炎因子的含量与表达、干预信号通路正常传导、抑制关键酶活性等有关[14]。
2 中医治疗相关作用靶点
2.1 单味药及提取物
2.1.1 抗炎止痛
牛膝具有补益肝肾、逐瘀通经、引火下行功效,其所含牛膝总皂苷主要通过抑制NLRP3及胱天蛋白酶(Caspase)-1表达,从而起到消炎镇痛作用[15]。葛根素在治疗GA过程中主要抑制TLR4,干预其信号通路传导,达到减少血清IL-1β、TNF-α含量目的[16]。秦艽醇主要通过下调mi R-34a、上调沉默信息调节因子1(Sirt1)表达,从而使Ac-p53蛋白表达上调、p53蛋白下调,且通过抑制炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β及丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)水平治疗GA[17]。乌蔹莓的主要成分为木犀草素,可通过下调TLR/My D88/核因子(NF)-κB通路减轻AGA炎症反应[18]。短穗兔耳草中分离的黄酮类、环烯醚萜苷类、苯乙醇类等化合物,能通过调节TLR信号通路和NLR信号通路缓解GA临床症状[19]。穿山龙治疗GA大鼠模型实验发现,大鼠体内TNF-α、IL-1β和IL-8含量减少,而谷胱甘肽过氧化物酶和总SOD活性增加[20]。虎杖乙醇提取物治疗GA调控机制可能是NLRP3/ASC/Caspase-1轴,其通过干扰NLRP3信号通路,抑制Caspase-1活性和IL-1β产生[21]。姜黄素能有效改善MSU晶体诱导的GA症状,通过抑制NF-κB信号传导和NLRP3炎性小体激活,进一步下调pro Caspase-1、Caspase-1和IL-1β发挥作用[22]。
2.1.2 拮抗尿酸
土茯苓具有解毒利湿、通利关节功效,其有效成分为槲皮素、落新妇苷。槲皮素能经过多种机制形成槲皮素-XOD复合物,导致XOD构象发生变化,影响XOD催化功能,进而控制尿酸生成[23];落新妇苷可抑制肝脏XOD活性,显著降低血清尿酸含量[24]。虎杖和桂枝配伍可通过抑制肝脏XOD基因和蛋白表达,抑制高尿酸血症大鼠尿酸水平,对降低尿酸有较高临床应用价值[25]。黄芩苷对尿酸生成有特殊作用,通过分子对接分析和表面等离子共振技术研究发现,其对XOD具有较强抑制作用[26]。有研究表明,牛尾菜可能通过下调肾URAT1和葡萄糖转运蛋白(GLUT)9水平上调OAT1,从而发挥降尿酸作用[27]。桑葚苷能下调高尿酸血症小鼠GLUT9、URAT1 m RNA和蛋白水平,上调OAT1、有机阳离子和肉碱转运蛋白m RNA和蛋白水平,可为高尿酸血症伴肾功能不全患者寻找替代药提供参考[28]。研究表明,车前子单体成分毛蕊花糖苷可通过抑制URAT1、GLUT9促进尿酸排泄[29]。薯蓣皂苷为山药提取物,可通过下调GLUT9,上调OAT1、ABCG2表达干预高尿酸血症,其代谢产物剑麻皂素可通过URAT1途径显著抑制尿酸重吸收,增加尿酸排泄[30]。
2.2 中药复方
中药复方以多成分、多靶点作用在降尿酸、缓解AGA症状等方面具有独特疗效。三妙丸(苍术、黄柏、牛膝)具有双重降尿酸作用,通过抑制肝脏XOD减少尿酸生成和调节URAT1、h OAT1、h OAT3水平,减少尿酸重吸收和增加尿酸排泄[31]。研究表明,四妙丸(苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁)可通过逆转草酸盐所致URAT1、GLUT9 m RNA和蛋白水平,增强小鼠肾脏尿酸盐排泄能力[32]。进一步研究表明,四妙丸可改善痛风导致的肾脏损伤,其机制可能与上调大鼠肾小球Sirt1蛋白水平,抑制NF-κB/NLRP3炎性小体活化,降低肾小球IL-1β水平有关[33]。此外,四妙丸有效成分对软骨细胞促炎介质活化具有明显抑制作用,并可抑制MSU诱导的软骨细胞蛋白聚糖降解,有效抑制GA发作[34]。黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)可抑制源自不同LOX类花生酸生成物合成及一氧化氮产生和趋化因子基因表达,从而发挥消炎作用[35]。周丽雅等[36]通过动物实验研究表明,丹溪疼痛汤(天南星、苍术、黄柏、川芎、神曲、白芷、桃仁、防己、威灵仙、羌活、桂枝、红花、龙胆)可能通过降低炎症信号通路TLR4、My D88表达,以及降低炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和Th17细胞水平发挥抗炎镇痛作用。康佳莹等[37]研究表明,加味黄芪桂枝五物汤(黄芪、白芍、鸡血藤、桂枝、当归、川芎、生姜、牛膝、大枣)在治疗GA过程中发挥显著作用,其可抑制NLRP3及IL-33表达,提高抑炎因子转化生长因子-β1表达,减少血清炎症因子水平。陈绍华等[38]采用动物实验研究当归拈痛汤治疗AGA作用机制发现,该方能下调炎症因子IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶m RNA表达,降低血尿酸浓度。段姮妃等[39]通过研究清热通络方对大鼠模型的作用机制,认为该方可抑制TLR2信号通路异常激活,能有效改善和缓解GA所致炎症反应。郭玉琴等[40]研究显示,加味宣痹汤抗炎机制可能是抑制AGA大鼠模型TLR4、My D88及IRAK4介导的炎症信号通路信号传导,减少TNF-α、IL-1β等炎症因子释放。
2.3 中药外敷
中药外敷对GA具有效果显著、简单方便、不良反应小、患者适应性好等优点[41]。中药外敷通过“三微调平衡”(即局部微作用、微刺激、微吸收)使药物透皮起效[41]。段连香等[42]研究在西医常规治疗基础上联合二黄膏(大黄、栀子、芒硝、红花、丁香、肉桂)治疗AGA发现,其疗效机制可能与介导炎症因子下调有关,二黄膏主要成分大黄酸通过抑制靶向蛋白P38、PI3Kγ、JAK2,进而限制炎症信号传递及下游蛋白表达,有效缓解AGA红、肿、热、痛等症状,降低患者血尿酸(UA)、白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)等因子水平,并能减轻关节积液、滑膜增生。二黄膏中栀子、芒硝等提取物能抑制A549细胞XOD活性、降低尿酸水平及增强网状内皮细胞吞噬功能,在减轻炎症反应方面有特殊作用[43]。王铭增等[44]研究栀黄止痛散(重用栀子、大黄)外敷在AGA治疗中的作用机制发现,栀黄止痛散组UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β水平均低于安康信组。李扬等[45]研究威柏膏(威灵仙、黄柏、苍术、乳香、没药等)外敷对AGA模型大鼠关节滑膜组织炎症反应作用发现,其机制为降低滑膜组织炎性小体的核心蛋白NLRP3及效应分子Caspase-1表达,从而有效减少其下游IL-1β前体向成熟IL-1β转化,最终减轻关节滑膜炎症反应。胡春平等[46]观察通络蠲痹汤联合痛风外敷方(大黄、黄柏、黄连、白芷、紫草、乳香、没药、冰片、芒硝)对AGA临床疗效及血清炎症因子影响,结果显示观察组患者关节肿痛、活动度及炎症因子、CRP、ESR、UA水平改善时间明显优于对照组。向珍蛹等[47]观察双柏散(黄柏、侧柏叶、薄荷、大黄、泽兰)外敷联合针灸治疗AGA临床效果发现,该方可能通过拮抗炎症因子、抑制炎症细胞游走和减少血管通透性发挥抗炎作用,从而控制病情进展。陈兴华等[48]研究金黄膏(大黄、黄柏、姜黄、白芷、制南星、陈皮、苍术、厚朴、甘草、天花粉)外敷治疗AGA临床效果,结果表明金黄膏能降低血浆IL-1β和IL-8水平,抑制炎症因子水平,缓解AGA症状。
2.4 针刺
针刺对GA临床疗效显著且不良反应较少。临床上,针灸治疗GA多取三阴交、足三里、阴陵泉、阿是穴等,采用针刺、刺络、火针等多种方式,其作用机制主要为抑制炎症反应。谯童茜等[49]基于NLPR3炎性小体探讨电针治疗AGA作用机制,主要取穴“三阴交”“足三里”,结果表明,电针能通过降低组织蛋白酶B的活性,抑制其激活NLRP3炎性小体,从而减少IL-1β和IL-18生成。叶青等[50]研究三棱针刺血对GA患者炎症因子水平的影响发现,该疗法能降低IL-4、IL-10炎症因子水平,且hs-CRP和UA恢复情况优于对照组,表明三棱针刺血能促进尿酸排泄,还可提高抗炎因子水平。研究表明,针刺“肾俞”“太溪”能下调肾脏URAT1和上调肾脏OAT1蛋白表达,从而降低尿酸水平[51]。孙霞等[52]观察火针点刺放血对AGA模型大鼠滑膜组织炎症因子含量影响发现,火针可通过刺激内分泌系统调节IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子水平,从而达到治疗目的。卢翠娜等[53]研究火针治疗AGA的作用机制发现,火针可抑制IL-β、NLRP3表达。谢丽琴等[54]研究结果表明,火针疗法机制可能与抑制模型大鼠NLRP3活化及IL-1分泌有关。
3 小结
临床上,针对GA不同时期可选择合适的中药及方法联合治疗,也可根据病情和个体差异调整药物组分的种类和剂量。GA发作期的治疗主要为控制病情发作,减轻患者痛苦,中药可选择对炎症反应有靶点抑制作用的中药组分,如直接抑制TNF-α、IL-1β和IL-8等炎症因子生成,以及通过调节酶类和MAPK、TLR等信号通路发挥治疗AGA作用;对无症状期和慢性期患者,主要降低体内尿酸水平,防止GA进一步发展,可选择对尿酸合成和排泄有靶点抑制作用的组分,如抑制XOD活性,使尿酸生成减少,以及下调尿酸转运蛋白URAT1、OAT4等水平促进尿酸排泄。另外,可联合外治法及针刺,最大程度发挥中医治疗的优势。建议今后加强相关药理学研究,探讨中药药理、毒理作用的影响,确保临床用药安全有效,并结合现代医学对GA深入研究,挖掘针对新靶点的药物及组方,为GA治疗提供更优的用药选择。