兒童大脑发育迟缓，又稱兒童神經發育障礙（neurodevelopmental disorders， NDDs）是由多種遺傳性或後天性病因導致的一組慢性發展性腦功能障礙疾病，主要包括智力發展障礙、發展性言語或語言障礙、孤獨症譜系障礙、發展性學習障礙、注意力不足過動症、抽動症和其他神經發育障礙等。

兒童大腦發育遲緩是指在發育時期，由於多種遺傳性或後天性病因影響大腦功能區包括認知、運動、社會適應能力、行為等，進而導致的慢性發育性腦功能障礙性疾病。根據《國際疾病分類》第11版和美國《精神疾病診斷與統計手冊》第5版，它主要包括智力發展障礙（disorder of intellectual development，DID）、發展性言語或語言障礙（developmental speech or language disorder，DSD）、孤獨症譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）、發展性學習障礙（developmental learning disorder，DLD）、注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抽動症（tic disorder，TD ）和其他神經發育障礙等。

一、小兒大腦發育遲緩的主要特徵

（1）起病均在發育早期，常在兒童期起病（如下圖），其症狀及功能損害可持續至青春期及成年期，須建立全生命週期的診療管理理念。

（2）發生率較高，其中ADHD發生率約為7.2% ，ASD約為2.3% ，TD約為2.5% ，DID約為1% ，給患者、家庭及社會帶來沉重負擔。
（3）好發於男性，男女比例ADHD約為（4~9）∶1，ASD約為4∶1 ，TD約為（3~4）∶1 ，DID約1.4∶1 。
（4）均有發育缺陷的多個場合臨床表現，可引起個體的社交、學業或職業等社會適應能力損害，但缺陷的範圍不同，可從特定學習局限到社會技能或智力的全面損害，如DLD可以是單一的閱讀或計算技能的發展缺陷，ASD是社會互動和重複固定行為的發展缺陷，而DID則是全面的智力和社會技能缺陷。
（5）病程相對穩定，患童本身也是不斷發育成熟和進步的，但與正常兒童有持續性的差距。
（6）多個分類常共同出現，並易與其他疾病重疊，形成一個複雜的神經精神共病譜（圖1B）。
（7）病因複雜，大多數尚不明確，目前普遍認為是由神經生物學因素與環境因素獨立或交互作用所引起。
（8）大多無明確的標靶治療手段，目前主要採用症狀治療，且療效具有高度異質性，需多學科協作診療。

兒童神經發育障礙疾病發病年齡及臨床特徵

A：兒童神經發育障礙疾病常見的典型發病年齡；

B：兒童神經發育障礙疾病和其他相關障礙的關係。［NDDs］神經發育障礙；［ASD］孤獨症譜系障礙；［DID］智力發育障礙；［DSD］發育性言語或語言障礙；［ADHD］注意缺陷多動障礙；［DLD］發育性學習障礙；［ TD］抽動障礙。

2. 病因

病因極為複雜，涉及遺傳、環境、免疫、代謝及其他等因素，其中遺傳因素占主導地位。

2.1. 遺傳因素

傳病因常見包括染色體異常和拷貝數變異、單基因變異、多基因變異、表觀遺傳異常和粒線體突變等。染色體異常和CNVs在DID中主要有21-三體症候群、18-三體症候群、22q11缺失症候群等；在ASD中較常見的是15q11.2-11.3重複及16p11.2微缺失和重複的互換。此外，相同的CNVs也會導致不同的NDDs，如15q13.3微缺失可出現DID、ASD、ADHD等表型。DID的單基因變異病因佔1%~5% ，如ARID1B、STXBP1、SATB2基因變異等。10%的ASD患者也是由單一基因變異所致，常見的有FMR1、MeCP2、TSC1或TSC2基因變異。尤其值得關注的是NDDs往往存在多基因共病，如ASD相關基因突變中約有70%與DID重疊（如ADNP、AHDC1、ANKRD11、ARID1B、BAZ2B和CAMK2A等基因）；HCN1、FGF12、 SLC12A5、ARX、PCDH19和KCNA2等基因的突變則與ASD、DID、ADHD密切相關，這提示不同的NDDs之間可能具有交叉共存的分子機制。另外，表觀遺傳和粒線體突變也參與NDDs發病，研究顯示DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA調節等表觀遺傳學機制在ASD發病上具有重要意義。SH3和SHANK蛋白結構改變和功能喪失導致的粒線體功能障礙與ASD和DID相關。因此將NDDs視為神經發育過程中分子和細胞功能障礙的多維度表現，從而尋找出共同的遺傳學生物標記物，可能對NDDs的早期識別具有重要意義。

2.2. 環境因素

產前因素、圍生期因素、環境毒素、飲食因素和心理社會因素等都可能與NDDs有關。產前因素如父母生育年齡≥35歲、妊娠高血壓/糖尿病、先兆性流產及產前出血等。圍生期因素如剖腹產、胎齡≤36週、胎次≥4、子癇及胎兒窘迫等；出生後因素如低出生體重、產後出血等。環境毒素如殺蟲劑增加、病毒和細菌感染、汞和鉛等金屬暴露、低水平的電磁輻射、PM 2.5、臭氧和氮氧化物等，均與ASD發病風險有關；宮內或兒童早期暴露於鉛、有機磷殺蟲劑和多氯聯苯、營養缺陷（如鋅、鎂和多元不飽和脂肪酸）、營養過剩（如糖和人工食品色素）等均被視為ADHD相關風險因子。此外，語言環境、兒童溝通教養方式（溺愛和打罵）、電子螢幕接觸時間長等均與DSD患病風險相關。

2.3. 免疫因素

越來越多的證據顯示免疫因素也可能與NDDs有關，相關的免疫機制有以下幾種可能性。（1）感染：胚胎期及圍生期德國麻疹病毒、鉅細胞病毒、單純皰疹病毒等感染後誘發免疫損害可引起NDDs的各種表型。

（2）母體免疫活化假說：各種母體發炎因子（包括肥胖、支氣管氣喘、自體免疫疾病和感染等）可透過發炎細胞訊號路徑和表觀遺傳機制傳遞到胎兒，影響胎兒的神經發育，與後代NDDs（如ASD、ADHD、TD）患病風險增加顯著相關。

（3）神經免疫：小膠質細胞被異常活化通常與發炎、神經元損傷和神經退化有關，可在NDDs的病理生理過程中發揮作用。如髓樣細胞觸發受體2基因失活可導緻小膠質細胞吞噬功能缺陷，突觸消除受損，興奮性神經傳導增強，遠程功能連結減弱，出現ASD症狀。

（4）全身免疫：ASD患者腦組織/週邊血液中伴隨多種免疫蛋白如細胞激素、趨化因子、黏附分子和生長因子水平的改變，TD患者外周血T細胞中的CD3 +和CD4 +亞群的數量及CD4 + /CD8 +比值也顯著低於健康對照組，並伴隨血漿腫瘤壞死因子-α、白血球介素-12、白血球介素-6、白血球介素-1β等促發炎細胞激素的升高。

2.4. 代謝及其他因素

ASD患童常伴隨琥珀醯丙酮、甲醯胺核苷、琥珀酸、酒石酸等代謝物異常。代謝性疾病如苯酮尿症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肌酸缺失症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群等常共患ASD、DID ；微量元素攝取（如鋅、銅、鐵及維生素D）及腸道菌叢等能改變身體代謝穩態，參與ASD、ADHD的發病；ASD及ADHD兒童腸道菌叢α多樣性常降低，伴隨致病性的梭狀芽孢桿菌增加。此外，腸道菌叢穩態失衡也可透過腦腸軸調節胃腸生理、免疫功能等參與NDDs發病。

綜上所述，目前NDDs的病因仍有待進一步明確，綜合性研究遺傳、免疫、代謝、環境等因素的交互作用對NDDs發生發展的影響，將有助於NDDs的早期識別、治療和預後評估。

3. NDDs的診斷進展

3.1. 基因診斷技術

（1）傳統的基因檢測，主要依據臨床表現選擇特定基因進行Sanger測序、標靶螢光原位雜交、染色體微陣列晶片分析、染色體核型分析、CNVs、多重連接探針擴增和定量聚合酶鏈反應等。我國關於兒童DID病因診斷策略專家共識指出，對於DID患兒，先用傳統的基因檢測方法，如使用染色體核型檢測21-三體綜合徵，使用聚合酶鏈反應和Southern基因組印跡檢測脆性X綜合症。然而這些檢測技術診斷敏感度較低，僅能診斷出約10%的遺傳疾病。對傳統基因檢測方法沒有明確診斷的，則建議使用現代基因檢測技術進行檢測。

（2）現代基因檢測技術對臨床遺傳學診斷具有革命性影響，主要包括全外顯子定序、全基因組定序。目前國內外研究應用二代定序（next-generation sequencing）技術發現了眾多NDDs相關基因，家系全基因組定序可診斷出42%的遺傳疾病。截至2022年10月8日，搜尋OMIM（https://omim.org/）、Orphanet（https://www.orpha.net/）及HPO資料庫（https://hpo.jax.org/app/），已明確DID（HP：0001249）相關的致病基因共有1 765個，與ASD（HP：0000729）相關的致病基因共有604個，與ADHD（HP：0007018）相關的致病基因共有347個，與TD（HP：0100033）相關的致病基因共有17個。

3.2. 神經影像學技術

近年來，神經影像學技術包括結構性磁振造影、功能性磁振造影、擴散張量成像、磁振造影波譜、正子斷層掃描和功能性近紅外光譜等在NDDs的應用研究大幅增加。相關神經影像學研究顯示ADHD、ASD、TD各腦區結構及功能與健康人顯著不同：如結構磁振造影顯示ADHD兒童伴隨全腦體積減小，ASD兒童額葉、顳葉的腦白質體積增大，TD患者雙側腹側殼核、左側海馬和左側丘腦體積增大而尾狀核體積變小，且額葉、枕葉皮質變薄；功能磁共振影像和功能性近紅外光譜則揭示ADHD、ASD、TD認知功能相關腦區存在活化或功能連結異常；磁振造影波譜和正子放射線造影顯示ADHD、ASD、TD存在關鍵腦區的興奮/抑制神經傳導物質失衡和葡萄糖代謝降低，以及多種重要的神經傳導物質系統異常。神經影像技術的發展與應用極大地拓展了對NDDs神經病理機制的了解，但由於NDDs疾病的複雜性，單一的技術仍具有一定的局限，未來需要聯合多種神經影像學技術對NDDs進行多模態研究來探索其臨床適用性。

3.3. 神經電生理技術

神經電生理技術主要包括腦電圖和誘發電位，可直接反映腦功能活動，且方便、非侵入性、安全，可望成為NDDs的診斷、分型和藥物療效監測的工具。多項研究認為，腦電圖「TBR（即θ∶β比率）」是ADHD最有效且可重複的診斷及療效評估的神經電生理標記。誘發電位包括：

（1）外源性與感覺或運動功能有關的刺激電位，如腦幹聽覺誘發電位、視覺誘發電位、軀體感覺誘發電位，可協助偵測NDDs患者的周邊神經、視神經、聽神經和腦幹的功能，為診療提供客觀依據；

（2）內源性與認知功能有關的事件相關電位，透過疊加從頭顱表面記錄到的大腦電位，反映認知過程中大腦的神經電生理改變，故有人稱之為「認知電位」。事件相關電位有許多成分，如N100、N170、N200、P300和MMN等。P300是目前臨床研究最多、應用最廣的指標，可有效應用於ASD、ADHD、TD的診斷及療效評估。

3.4. 實驗室檢查

實驗室檢查有助於NDDs的診斷及鑑別診斷。如TD患者需與風濕性舞蹈症及肝豆狀核變性鑑別，需檢查溶血性鏈球菌素O抗體、紅血球沉降速率及銅藍蛋白相關指標。甲狀腺功能檢查則有助於鑑別ADHD與甲狀腺功能亢進所引起的過動衝動。微量元素（如鐵、鋅、鈣）、神經傳導物質（如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺）和血尿代謝組學等相關檢查則有助於輔助診斷ADHD、TD。

4. NDDs的治療進展

4.1. 主要治療手段

鑑於目前多數NDDs病因尚不明確，治療上多採用對症治療，包括藥物治療及非藥物治療。精神類藥物是藥物治療的主要手段，對ADHD、TD、ASD等疾病有較好的效果，但其不良反應及限制也不可忽視。如治療ADHD的藥物主要分為興奮劑和非興奮劑，療效可達70%，但使用這兩類藥物可能出現食慾減退、睡眠障礙、噁心和易怒等不良反應，患者的不依從率為9.8 %~64.0% 。常見的NDDs治療藥物如表1所示。

藥物	類型	主要分子結構及作用機制	治療疾病	是否上市
硫必利	典型抗精神病藥	多巴胺D2受體阻斷劑	TD	是
氟哌啶醇	典型抗精神病藥	多巴胺D2受體阻斷劑	TD	是
阿立哌唑	非典型抗精神病藥	多巴胺（D2，D3，D4受體）和5-HT（5-HT1A和5-HT2C）受體部分激動劑	TD，ASD	是
利培酮	非典型抗精神病藥	低劑量5-HT2受體拮抗劑和高劑量多巴胺D2受體拮抗劑	TD，ASD	是
可樂定	α受體激動劑	α2腎上腺能受體激動劑	TD，ADHD	是
哌甲酯	興奮劑	多巴胺和NE再攝取抑制劑	ADHD	是
安非他明	興奮劑	單胺再攝取抑制劑	ADHD	是
右旋安非他明	興奮劑	單胺再攝取抑制劑	ADHD	是
胍法辛	α受體激動劑	α2受體激動劑	ADHD	是
托莫西汀	非興奮劑	選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑	ADHD	是
SSRIs抗憂鬱藥	抗憂鬱藥	選擇性血清素再攝取抑制劑	ASD，ADHD	是
齊拉西酮	非典型抗精神病藥	多巴胺/5-HT受體阻斷劑和單胺再攝取	ASD	是
丁螺環酮	抗焦慮藥	5-HT1A受體部分激動劑	ASD，ADHD	是
維洛沙嗪	抗憂鬱藥	去甲腎上腺素再攝取抑制劑	ADHD	是
度洛西汀	抗憂鬱藥	5-HT和NE再攝取抑制劑	ADHD	是
安非他酮	抗憂鬱藥	NE-多巴胺再攝取抑制劑	ADHD	是
文拉法辛	抗憂鬱藥	單胺再攝取抑制劑	ADHD	是
鹽酸嗎茚酮	–	多巴胺D2受體拮抗劑	ADHD	否
鹽酸依地西汀	–	腎上腺素能吸收抑制劑	ADHD	否
達斯曲林	–	三重再攝取抑制劑，阻斷多巴胺、NE和5-HT轉運蛋白	ADHD	否
Centanafadine	–	三重再攝取抑制劑，阻斷多巴胺、NE和6-HT轉運蛋白	ADHD	否
OPC-64005	–	三重再攝取抑制劑，阻斷多巴胺、NE和7-HT轉運蛋白	ADHD	否
Tipepidine	–	G蛋白偶聯內整流鉀通道電流的抑制劑	ADHD	否

註：［TD］抽動症；［ASD］孤獨症譜系障礙；［ADHD］注意缺陷過動症；［5-HT］5-羥色胺；［NE］去甲腎上腺素；［SSRIs］選擇性5-羥色胺選擇性5-羥色胺。再攝取抑制劑；［6-HT］6-羥色胺；［7-HT］7-羥色胺。-示未上市新藥，類型不明確。

非藥物治療主要指復健治療。傳統NDDs復健治療方法包括針灸治療，其中最著名的，便是靳三針療法。其中，靳三針療法對精神發育遲滯兒童的臨床研究與腦電機制，獲得了中國國家中醫藥管理局三等獎，廣州中醫藥大學科技二等獎，廣東省自然科學委員會，廣東省中醫藥管理局等多個項獎。其它如認知行為介入、運動訓練、語言治療、物理因子治療、等，主要是根據兒童的具體臨床表現採用症狀復健手段以達到改善相應功能的目的。隨著對NDDs認知的加深，目前多種新型復健療法，如音樂治療、神經調控治療、數位療法和虛擬實境治療等在NDDs中被證實有效。音樂治療可改善ASD兒童的社會互動、語言及非語言溝通技能、環境適應能力，改善DID兒童的親子互動及社會情緒能力，改善ADHD兒童的臨床症狀，提升閱讀障礙患童的閱讀能力等。經顱磁刺激對ASD、ADHD、TD、DID、DSD的臨床症狀均有改善作用。復健治療正隨著科學技術的發展出現越來越多的治療手段，但如何將這些治療手段更精準地應用於不同個體，實現精準復健仍需積極探索。此外，復健治療與藥物治療相比無明顯不良反應，但所需時間較長，見效慢，多種治療手段合併使用是否能起到「1+1>2」的治療效果也仍需進一步明確。

4.2. 其他治療

生酮飲食可透過調控大腦能量代謝和神經傳導物質水平、改善腸道菌群分佈、降低活性氧生成和發炎水平等途徑降低神經興奮性並保護神經元，已被廣泛應用於ASD和DID的治療。此外，相關研究證實採用益生菌、益生元和菌叢移植等重塑腸道微生態，可透過腦-腸軸顯著改善ASD、TD和ADHD兒童的症狀；補充ω-3脂肪酸、維生素B 6、維生素B 12、葉酸等，可改善ASD、ADHD的相關臨床症狀。

基因技術的快速發展證實NDDs主要為多基因障礙，這給直接靶向NDDs基因療法的研發帶來了一定的挑戰，但對部分單基因病伴發的NDDs症狀則是一個重要突破口，如Rett綜合徵、脆性X症候群、結節性硬化等均可導致ASD表型，靶向這些疾病的基因療法（如以腺病毒載體負載MCO、UBE3A或FMR1基因）可顯著改善對應的NDDs症狀和功能，為部分NDDs的精準治療帶來了希望。

5. 總結

NDDs是一組常見的兒童慢性發育性腦功能障礙疾病，病因及臨床表現複雜，具有高度異質性，常與其他神經系統疾病共同發生並有重疊，形成一個複雜的神經精神疾病譜。NDDs發病機轉涉及多方面，病因診斷需要合理選擇檢測策略及解釋檢測結果。各種診斷技術的不斷出現及快速發展有助於NDDs的診斷、療效評估及治療。NDDs的治療多為綜合治療，隨著NDDs發病機制的不斷深入，也為其精準治療提供了理論基礎。

 

本文由彭增福博士分享。更多有關靳三針療法的信息，歡迎閱讀靳三針療法專題。