圍絕經期是指女性卵巢功能逐步下降走向衰退後出現一系列心理和生理變化的時期。 在此時期及以後，由於體內的荷爾蒙變化等原因，可能會出現一系列症狀，如失眠、潮熱、煩躁、憂鬱、月經失調等，其中圍絕經期失眠(PMI)是最易發生的疾病[ 1,2]。 圍絕經期婦女的失眠比非停經期女性更嚴重，發病後持續時間更長[3,4]。 目前認為荷爾蒙替代療法(HRT)和認知行為療法(CBT)是PMI最有效的治療方法[5,6]。 然而，長期使用HRT可能會提高患有諸如心血管疾病和癌症[7,8]。 而失眠的認知行為療法(CBT-I)具備強有力的證據可以改善睡眠質量，並且沒有不良影響[9]，然而，由於成本高且缺乏經驗豐富的醫療服務提供者，CTB-I在臨床 上使用有限。 因此，一種安全、有效且可行的治療方法就顯得格外重要。 針刺作為一種安全有效、有不良反應少的治療方法在PMI的研究中常被應用，那針刺治療PMI又是如何發揮作用，透過對近年來的文獻整理發現針刺可以透過多種途徑發揮 治療作用。
1 針刺對性荷爾蒙及其受體的調節作用
圍絕經期女性體內的荷爾蒙變化被認為是造成圍絕經期諸多症狀的主要原因[10]。 由於雌激素和黃體素調節和穩定晝夜節律系統，更年期下丘腦對雌激素的敏感性降低與晝夜節律紊亂有關。 這些晝夜節律的改變，以及與年齡相關的睡眠變化[11]，可能會導致圍絕經期睡眠困難的發展。 一些研究表明，雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)等圍絕經期生殖激素水平與睡眠障礙或憂鬱狀態之間存在相關性[12]。 FSH水準升高與早醒有關，而降低E2水準與入睡困難及早醒皆有關聯[13]。 《全國婦女健康研究(SWAN)》《西雅圖中年婦女健康研究(SMWHS)》都報告了頻繁的夜間覺醒與性荷爾蒙水平變化(FSH增加，E2和雌酮減少)之間的強烈關聯。
針刺或可以改善圍絕經期女性體內的荷爾蒙變化，從而改善諸如失眠等相關症狀。 研究者針對360例圍絕經期婦女進行多中心隨機雙盲對照試驗，電針天樞、關元、子宮、三陰交等穴位可引起FSH、LH、E2等雌激素水平發生改變，進而改善睡眠[14 ]。 以舌針結合體針幹預圍絕經期婦女的研究發現，針刺治療能明顯改善圍絕經期失眠患者入睡困難、睡眠品質、日間功能及圍絕經期症狀，同時能使血清FSH、LH水平下降 ，血清E2濃度升高[15]。 在動物實驗方面，張貴峰等將75隻摘取卵巢(OVX)造模成功的雌性大鼠隨機分為包括模型組在內的4組，分別使用針刺、藥物及針藥聯合，研究結果顯示藥物 組、針刺組及針藥組的子宮內膜厚度、E2、IGF-1陽性表達率、子宮係數、腎上腺係數均上升，而FSH、LH、IGF-2陽性表達率有所下，針 刺是在改善血清雌激素水平的基礎上改善圍絕經期症候群表現[16]。
雌激素受體(ERα、ERβ)與更年期相關神經和精神疾病的病理生理學密切相關[17]。 子宮內膜含有雌激素受體並對循環雌激素做出反應，因此子宮內膜厚度可作為雌激素狀態的潛在生物標記。 馬淑蘭等[18]研究發現，電針治療增強了OVX大鼠成熟陰道上皮細胞的形成，減少子宮萎縮，電針(EA)對子宮的這些獨特作用可能是由於血清E2水平上調和性激素受體ERα 、ERβ的差異調節實現的。 北京中醫藥大學團隊採用逆針灸關元穴幹預自然更年期大鼠[19]或OVX大鼠[20]，結果顯示逆針灸可使得子宮ERα水平增加，以此保護子宮功能，進而改善圍絕經期相關 症狀。 以上研究表明，針刺可能是在針對雌激素受體方面改善圍絕經期女性體內激素水平進而改善諸如失眠等相關症狀。
2 針刺平衡HPA和HPO軸的活性
下視丘-腦下垂體-卵巢軸(HPO)、下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(HPA)是維持人類神經-生殖內分泌-免疫網路系統(NEI)的重要組成部分。 HPO軸在女性生殖內分泌調節中發揮重要作用，體內的多種荷爾蒙層層相扣，往復循環，可維持女性內分泌系統動態穩定和正常生理功能。 女性進入圍絕經期，HPO 軸功能可出現紊亂，導致一系列生理、病理性改變。 研究顯示，針刺能夠調節紊亂的HPO軸[21]。 目前研究針刺對HPO作用方面以EA居多，有學者[22]發現，EA可以調節雌性小鼠HPO軸的激素(E2、FSH、LH、GnRH)水平及空間學習和記憶能力。 蔣希榮[23]運用EA(百會、腎俞、三陰交)介入圍絕經期憂鬱症大鼠模型，觀察電針對HPO軸及β-內啡肽(β-EP)交互作用的影響，針刺療法可 改善憂鬱大鼠的糖水偏嗜程度，明顯降低大鼠血清LH、GnRH含量及升高E2、β-EP含量，對圍絕經期憂鬱症模型大鼠HPO軸有良性調節作用，後續在OVX大 鼠實驗中再次證明電針可以調節HPO軸而改善圍絕經期的相關症狀[24]。
下視丘-腦下垂體-腎上腺(HPA)軸在睡眠中扮演著不可忽視的角色。 HPA是神經內分泌系統的重要組成部分，參與調控壓力反應，與睡眠障礙有密切關係。 圍絕經期婦女面臨社會、生理、家庭等多方面的壓力影響，機體長期處於壓力狀態會導致HPA軸水平亢進[25]。 呂鑫等[26]研究發現，HPA軸功能亢進導致促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)及皮質醇(CORT)升高，ACTH、CORT的表達增加會引起覺醒效應[ 27]。 觀察性研究發現，針刺百會、神庭、印堂、神門(雙)、三陰交(雙)可調節HPA軸，明顯降低HPA軸相關荷爾蒙CRH、ACTH、CORT濃度[29]。 對於圍絕經期女性，雌激素分泌持續走低，體內神經內分泌系統紊亂，機體產生應激性保護，引起HPA軸亢奮，興奮的HPA軸通過釋放CRH來直接或間接地抑制HPO軸功能故在下丘腦、 腦下垂體、靶腺等3個層面，HPO軸與HPA軸之間也存在內在相關性[24]。 綜上所述，針刺幹預圍絕經期失眠症狀的潛在機制可能透過HPO軸與HPA軸上的神經傳導物質、荷爾蒙等調節來平衡穩定女性機體內分泌免疫失調來實現的[30]。
3 針刺對氧化壓力程度的干預
氧化壓力在睡眠障礙的生理病理學中起著關鍵作用，大腦自由基在清醒時積累，在睡眠中被清除[31]。 圍絕經期是老化過程，氧化壓力是老化過程中不可或缺的一部分，與圍絕經期的多種病症有著緊密的關聯[32]。 研究[33]發現，更年期失眠症患者的脂質過氧化(LPO)和抗氧化防禦系統之間存在明顯失衡，一項涉及187例圍絕經期婦女的橫斷面研究表明，失眠評分、更年期評分和 LPO之間有正相關[34]。 基於睡眠障礙與氧化壓力的關係，研究人員發現，針灸可以使紊亂的LPO過程正常化，並防止LPO產物在大腦中(特別是海馬區)與睡眠剝奪相關的區域的形成和積累[35, 36]。 田素領[37]實驗發現，逆針關元、三陰交穴可提高OVX大鼠清除氧自由基的能力，提高過氧化物分解酶的活性，抑制過氧化產物的生成，表現為LPO產物血清丙 二醛(MDA)顯著升高，血清超氧化物歧化酶(SOD)和穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)顯著降低，這兩種主要的細胞內抗氧化酶被針刺逆轉。 一項納入140例圍絕經期失眠患者的隨機對照試驗顯示，電針神門、頭維、四神聰、印堂、百會可顯著降低失眠患者氧化壓力的副產物-脂質過氧化氫水平 [38]。 針灸背後的抗氧化機制可能與其對氧化壓力相關酶簇的影響有關，從而誘導非特異性反應[39]。
4 針刺改善血管舒縮症狀
血管舒縮症狀(VMS)或潮熱是更年期的常見現象，影響了75%的女性[40]。 目前臨床上關於VMS、PMI之間是否具有確切的關係尚無定論，但圍絕經期的一些縱向調查表明，血管舒縮症狀與睡眠不良之間存在正相關[41]。 與沒有血管舒縮症狀的女性相比，每週盜汗較多的女性更有可能報告睡眠困難[13]。 有研究者在隨機對照試驗的證據支持下認為，針灸腎俞、三陰交可作為減少血管運動症狀的輔助或獨立治療方案[42]。 在動物實驗中研究者發現，針灸顯著增加了PMI大鼠的總睡眠時間，減少了睡眠開始潛伏期，同時增強了大鼠的耐熱能力(延長了耐熱時間)[43]。 越來越多的證據表明，透過提高β-EP，抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌，針灸可以控制更年期婦女的體溫和減少潮熱[23]。
5 針刺對神經傳導物質的調節
哺乳動物大腦中的睡眠和清醒控制需要各種離散互連神經元的交替協調，這些神經元表達和釋放各種類型神經遞質的協調似乎在這種調節的交替狀態中起著至關重要的 作用[44]。 隨著年齡增長，身體分泌的神經傳導物質含量發生變化，進而可能誘發潮熱、失眠等紊亂症狀，這些症狀的產生常與γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)等 神經傳導物質的代謝有關[45]。
GABA廣泛分佈於哺乳動物的中樞神經系統內，不僅表現出促睡眠作用，而且透過HPA軸活性的影響參與激素的分泌和女性生殖過程[46]。 有學者[47,48]在探究針刺治療失眠的機制中指出：針刺神門、三陰交、內關等穴位，可能透過上調血清GABA、5-HT的水平發揮提高失眠症狀，提高睡眠品質的 作用。 吳文忠等[49]在隨機對照試驗中得出結論：「通督調神」針刺百會、印堂、神庭治療慢性失眠症機制可能與升高血清GABA水平，抑制下丘腦-垂體-腎上腺( HPA)軸過度活化有關。 在PMI的治療機制中，針刺可能透過上調GABA水平，改善HPA軸活性，進而改善失眠症狀。
5-HT作為重要的中樞調控物質，在睡眠調節方面常被稱為“致眠因子”，對慢波睡眠、快波睡眠的發生和維持起重要作用[50]，同時也是目前研究較為深入的 針刺效應因子。 證據表明，停經後婦女的血清5-HT水平低於正常月經期婦女，與人類自然停經相比，卵巢切除後5-HT水平的下降更為劇烈[51]。 選擇性5-HT再攝取抑制劑是治療更年期症狀最常用的非荷爾蒙替代物之一[52]。 不同針刺方法治療PMI的研究中表明，在改善睡眠結構和進程，提高睡眠品質的同時，可觀察到5-HT水平的上調[47,53,54]。 綜合針刺對GABA、5-HT水平的調節作用，有理由認為針刺是透過升高抑制性神經元水平來調節興奮/抑制的動態平衡，從而優化睡眠結構。
除GABA、5-HT外，神經傳導物質諸如去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等在PMI的致病作用中亦扮演一定影響。 目前尚無研究明確說明其機制，既往研究發現，雌激素廣泛參與NE、乙醯膽鹼等神經傳導物質的代謝之中[45]，在動物實驗中表明，電針三陰交穴可提高圍絕經期大鼠模型 組海馬中下降的NE含量[55]，說明電針三陰交穴可以有效矯正圍絕經期大鼠中樞單胺類神經傳導物質紊亂的作用，進而緩解圍絕經期諸多症狀。
6 針刺對腸道菌叢的作用
腸道菌叢或「腸道菌群-腸-腦軸」是近年來研究熱點，除了在身體消化和新陳代謝中起重要作用外，在大腦功能方面也扮演著重要角色。 在圍絕經期失眠領域，一項涉及2300例參與者的調查研究提出：卵巢激素的下降可能影響腸道微生物組[56]。 另一項研究結果顯示，更年期症候群患者雙歧桿菌數值及B/E 值顯著降低，腸桿菌科細菌、腸球菌及消化鏈球菌顯著增加，顯示更年期症候群婦女腸道微生物群落結構發生明顯變化 [57]。 據報道稱，腸道菌叢可能參與GABA能係統的調節過程，影響HPA軸活性，影響雌激素的解離過程[58]及介導其他潛在神經路徑的調節[59]。 《靈樞·海論》雲：“夫十二經脈者，內屬於臟腑，外絡於肢節”，經絡系統將人體的五臟六腑、氣血陰陽聯繫貫通，生理上相互依存，病理上相互影響 [60]。 研究發現，針灸足三里、關元能夠促進潰瘍性結腸炎模型小鼠的腸道菌群多樣性的恢復，並對腦-腸軸中重要的組成部分-HPA 軸有影響[61]，針刺 治療可改變腎陰虛型停經症候群伴隨焦慮症患者腸道菌叢物種豐度及多樣性，改善血清5-HT濃度[62]。 總結以上研究結果，針灸可能是透過改善腸道菌叢，影響體內免疫、神經內分泌等系統的平衡狀態，達到治療PMI的目的，但目前臨床相關研究較為局限，在腸道菌群與體內多系統 的互相影響上尚未給出確切結論。
7 小結
針灸對PMI有積極而廣泛的影響，對睡眠和血管舒縮症狀有益，並得到了來自臨床和動物研究的支持，這些效應可能透過多種機制介導，從對生殖激素及其受體和神經 遞質的調節、氧化壓力、HPA和HPO軸過度活躍的抑制，到對腸道菌群的調節，其中神經內分泌調節可能在介導這些效應中起主要作用。
在本病的既往研究中，對治療結果的衡量大多來自某一或某些指標，隨著科學技術水準的發展和研究的深入，人們逐漸拓寬視野，著眼於某一系統或某個軸系的整體動態平衡變化，符合醫學所推崇的「整體觀 」「陰陽平衡」。 本病的病因可見於《素問·上古天真論篇》，其云：「女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也」。 《景岳全書·婦人規》雲：「衝任之血，又總陽明水穀之所化……故月經之本，所重在沖任，所重在胃氣，所重在心脾生化之 源耳」。 圍絕經期女性臟腑功能失衡，由盛轉衰，腎氣漸衰，精血日漸不足，陰陽失調，陽不入陰而產生失眠。 《醫治法》言：「凡治病者，在必求於本，或本於陰，或本於陽，知病所由生而直取之，乃為善治。」故治療上應以調理 陰陽為根本。 《靈樞·根結》雲：“用針之要，在於知調陰與陽”，說明針灸治病亦以調整陰陽為要則。 《素問·陰陽應像大論篇》雲：「審其陰陽，以別柔剛。陽病治陰，陰病治陽。定其血氣，各守其鄉」「故善用針者，從 陰引陽，從陽引陰，以右治左，以左治右，以我知彼，以表知裡，以觀過與不及之理，見微得過，用之不殆」。 無論是古代醫家所著述經典，或是現代研究結果，都在某種程度上證明了針灸可能是圍絕經期失眠的輔助治療或可行且安全的選擇。 在未來研究中，臨床試驗應在設計中合理納入詳盡的相關數據和不良反應記錄，採用嚴格規範的多中心隨機對照試驗保證試驗的安全可靠性；在未來動物實驗研究中應汲取各研究中得 出的記錄，採用規範、合理的實驗動物學標準，進行相關研究。 綜上所述，針灸對PMI的多方面影響將為未來研究提供創新方向。