世界衛生組織最新發布的關於憂鬱症和其他常見精神疾病報告表示，2005—2015年，全球憂鬱症患者的人口比例增加了18.4%，佔全球人口的4.4%，即約有3.22億的人口患有憂鬱症[1]。到2030年，該疾病將成為全球最大的疾病負擔之一[2]。約90%的患者有睡眠障礙（如失眠、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸中止症等），一般認為在憂鬱症得到治療後，睡眠問題就可以解決，但睡眠問題是憂鬱症患者最常見的殘餘症狀[3]。伴隨睡眠障礙的憂鬱症患者可能症狀更嚴重、治療更困難。有研究證明，睡眠障礙先於憂鬱症發生，可以作為憂鬱症的獨立預測因子[3]。這表明，如果在憂鬱症發生之前正確治療睡眠障礙可能會阻止憂鬱症的發生。因此，本文對憂鬱症與睡眠障礙之間的可能機制以及憂鬱性睡眠障礙的治療方法進行闡述，旨在為預防和治療疾病提供幫助。

1 憂鬱症與睡眠障礙的潛在機制

1.1 發炎反應

研究發現，睡眠不只是一種健康問題，還是增加發炎疾病的獨立危險因素，睡眠不足時，身體中C-反應蛋白（C-reaction protein,CRP）、腫瘤壞死因子、白血球介素-6(interleukin-6 ,IL-6）等發炎因子表達增加；同時，發炎與憂鬱症的發生有關，甚至憂鬱症與發炎的雙向促進關係對患者的健康構成更大威脅[4]。睡眠不足可以透過作用於轉錄調控途徑核因子κB來增加IL-6和CRP的表達，進而影響細胞發炎的結局[3]。此外，睡眠不足還可以透過誘導下視丘-腦下垂體-腎上腺軸和交感神經系統來影響身體的發炎反應[5]；發炎因子也透過影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和多巴胺（dopamine ,DA）的合成及活性來增加憂鬱症發生的可能[6]。因此，睡眠障礙可能是透過發炎反應與憂鬱症發生關聯。

1.2 晝夜節律

在睡眠過程中，人體會依賴晝夜節律來調節睡眠結構、睡眠-覺醒週期以及褪黑素等關鍵荷爾蒙的分泌[7]。晝夜節律、睡眠-覺醒週期和荷爾蒙（如褪黑素、皮質醇）的分泌會隨著年齡的增長而改變，但是這些改變不只發生在健康人群的衰老過程中，患有情緒障礙的人變化更加明顯[8]。晝夜節律的內源性途徑由時鐘基因轉錄和翻譯的正負回饋迴路共同調節。時鐘基因的單核苷酸多樣性突變被認為與憂鬱症相關[9]。同時，睡眠障礙晝夜節律紊亂會引起壓力反應，介導下視丘-腦下垂體-腎上腺軸，使皮質醇釋放增加[10]；晝夜節律紊亂同樣會影響單胺類神經傳導物質（5-HT、DA ）的轉導，從而影響憂鬱症的發生[11]。因此，晝夜節律受損可能與睡眠障礙和憂鬱症的發生有關。研究證明，長期暴露在夜間燈光下的人被擾亂睡眠-覺醒週期的動態平衡和晝夜節律，憂鬱症狀或自殺行為的風險顯著增加[12,13,14]。跨越時區長途旅行的時差反應和社會時差（生物內部和社會外部時間不一致的現象，如輪班工作）同樣會擾亂晝夜節律，使日常生活受到影響，加重現有的情緒障礙症狀[15]。有關晝夜節律的方法或藥物可能對臨床的憂鬱症和睡眠障礙的治療有效果。

1.3 神經傳導物質通道

大多數憂鬱症發生都與睡眠結構發生改變有關，通常表現為包括快速動眼（rapid eye movement,REM）睡眠的抑制解除、睡眠連續性中斷、慢波睡眠減少。睡眠的發生與單胺類神經傳導物質（5-HT、DA、去甲腎上腺素）、膽鹼的釋放減少有關，即是膽鹼能神經元和單胺能神經元共同調節的結果[16] 。此外，5-HT系統和DA系統在獎賞相關行為中扮演了重要角色，而憂鬱症患者通常發生了這2個神經調節系統的變化[17]。基於此，抗憂鬱藥物的作用機轉大多都是透過作用於單胺類神經傳導物質的表達途徑來治療患者的憂鬱症狀，如單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors ,SSRIs）和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs）等藥物；但是部分抗憂鬱藥物會破壞睡眠結構。然而，與許多其他抗憂鬱藥物相比，安非他酮治療憂鬱症的研究中患者REM睡眠並未受到抑制，延長了REM睡眠的潛伏期和總密度。因此，抑制REM並不是抗憂鬱藥物抗憂鬱作用的唯一機制。這表明，睡眠和憂鬱症之間可能有2條甚至更多的調節通道。

2 憂鬱性睡眠障礙的治療

2.1 藥物治療

睡眠障礙在憂鬱症患者中很常見，伴隨睡眠障礙的憂鬱症患者相比無睡眠障礙的憂鬱症患者症狀更嚴重，治療更有困難。抗憂鬱藥物可能有治療睡眠障礙的療效，臨床上常用抗憂鬱藥物治療睡眠障礙，具有鎮靜作用的抗憂鬱藥物（如多慮平、米氮平、丙咪嗪、阿米替平等）可用於治療睡眠障礙[18,19]，小劑量的具有鎮靜作用的抗憂鬱藥物在老年憂鬱症伴隨失眠患者中被推薦使用[20]。但是，單胺氧化酶抑制劑、SSRIs、SNRIs中大多藥物都會使睡眠中斷而誘發或加重睡眠障礙[18]；催眠藥也會加重憂鬱症患者的自殺風險[21]。研究證明，選擇性orexin-2拮抗劑seltorexant可使重度憂鬱障礙（major depressive disorder,MDD）患者過度覺醒正常化、延長睡眠時間、提高睡眠效率，相比苯妥拉明在短時間內（10 d ）更明顯改善憂鬱症狀[22]。儘管抗憂鬱藥物臨床常用在睡眠障礙，但沒有任何一種抗憂鬱藥物被明確治療失眠症的適應症[23]，只有多慮平被美國FDA核准用來治療睡眠維持障礙[19]。一項唑吡坦或安慰劑合併SSRIs治療MDD、失眠和自殺意念患者的隨機對照試驗表明，抗憂鬱藥物合併常規催眠藥可能對有自殺意念伴隨失眠的MDD患者有益[24]。另外，褪黑素在臨床上常用於治療睡眠障礙，也有多項研究證明褪黑素可用作憂鬱症伴失眠症的輔助治療，但是卻沒有證據可以證明褪黑素能夠改善情緒障礙[25, 26]。

除以上藥物之外，一項對比安慰劑與標準憂鬱藥佐劑ω-3多元不飽和脂肪酸對MDD的療效的隨機對照試驗表明，佐劑可以明顯改善MDD的焦慮、睡眠，尤其對情緒改善有良好效果[27]。一項富馬酸喹硫平緩釋片單藥與安慰劑對比治療老年MDD患者療效的隨機對照試驗表明，喹硫平可以明顯改善老年抑鬱症的症狀、生活品質和疼痛，尤其是伴有睡眠障礙的患者[28]。近年來，藥物治療方面取得了很大進步，目前仍在研究治療可以明確用於治療憂鬱性睡眠障礙的第一線藥物。

2.2 心理療法

認知行為療法（cognitive behavior therapy,CBT）是治療憂鬱症應用最廣泛的心理療法，同時也是治療失眠效果顯著的非藥物療法[29]。失眠認知行為療法（cognitive behavioural therapy for insomnia,CBT-I）似乎在治療憂鬱性睡眠障礙方面有很好的效果，可能是透過改善患者失眠來改善患者的憂鬱症狀；也可能是透過改善患者的反覆消極思考（一種可能維持或加重失眠症狀的認知模型，同時也是憂鬱症的先兆症狀）達到治療效果[30]；在藥物治療效果不佳時可以考慮應用CBT-I[31]。一項關於老年人失眠患者非藥物治療的meta分析指出，CBT合併苯二氮䓬類藥物或針灸，優於CBT、針灸、苯二氮䓬類藥物等單一療法[32]。在一項對比CBT-I與放鬆訓練治療憂鬱伴隨失眠症狀的效果的隨機對照試驗中，2種方案在睡眠改善方面的效果相當；但CBT-I對改善睡眠-覺醒、入睡潛伏期的效果更加明顯 [33]。此外，經過CBT治療的患者後續可能需要較少的失眠治療或藥物治療[34]。在無法獲得面對面CBT-I治療（如距離太遠、費用過高）的情況下，自助CBT-I或數位化交付的CBT-I可以作為一種治療方案[31,35,36]。此外，人際和社會節律療法也可考慮應用於憂鬱症的急性治療，對於伴隨睡眠障礙的患者可以聯合健康的睡眠行為作為治療方案[26]。由上得出，心理療法對憂鬱症伴隨睡眠障礙的患者來說有良好的治療效果。

2.3 運動療法

運動可能是改善睡眠的一種有效的非藥物幹預措施。一項meta分析指出，有中等品質證據證明在657名乳癌睡眠障礙者中瑜珈相對無治療有較好的改善效果；但在496名乳癌患者中瑜珈對改善憂鬱症無明顯效果[37] 。一項太極拳對老年人睡眠影響的隨機對照試驗表明，每週3次，每次1 h，持續24週的太極拳對睡眠潛伏期、睡眠效率睡眠品質、睡眠時間都有明顯改善[38]。針對沒有睡眠問題的社區老年人，持續3個月，每周至少200 min超過最大心率50%的輕度有氧運動被證明對睡眠品質改善有影響，但與基線睡眠情況無關，可能效果較小 [39]。阻力運動對於睡眠各方面都有改善，尤其對睡眠品質明顯改善；但合併有氧運動效果更明顯[40]。同時對於患有精神障礙（如憂鬱症、焦慮症）的患者，運動也有重要的治療效果。 12週每週進行高強度或低強度運動可改善非緩解性MDD患者自我報告的睡眠質量，但無改善憂鬱症狀的作用[41]。但有研究指出，高強度有氧運動15 min後憂鬱症患者的正面情緒、幸福感都有改善，3 h後仍有改善效果，這顯示高強度有氧運動對憂鬱症的急性發作有明顯影響 [42]。一項隨機對照試驗證明，每週3次，每次20 min連續有氧訓練或每週3次，每次25組30 s高強度短跑間歇訓練均對MDD的症狀改善有良好影響[43]。這些結果證明，運動療法可以作為憂鬱性睡眠障礙患者的非藥物治療，但具體的運動強度仍需要進一步研究。

2.4 其他治療

除了常見的藥物及心理治療，還有一些療法可以作為輔助或單一療法來改善患者的憂鬱及睡眠症狀。一項隨機對照試驗證明持續6週，每天15 min直至遞增為60 min的強白光（7 000 lux）治療或暗紅光（50 lux）安慰劑治療在4～6週時均能改善中度憂鬱症患者的睡眠質量，但強光治療對憂鬱症狀的改善更明顯[44]。針灸療法也被考慮用於治療憂鬱症，有meta分析指出針灸治療的有效率高於藥物治療，可有效改善憂鬱症相關的失眠和憂鬱症[45]。睡眠剝奪是一種快速有效的計時療法，對部分憂鬱症患者數小時即可起到抗憂鬱作用；但在患者恢復正常的睡眠節律後，抗憂鬱作用在短時間明顯減弱；為了獲得更持久的抗憂鬱效果，通常結合藥物、光療法或反覆進行睡眠剝奪來作為治療方案[26,46]。一項睡眠剝奪合併光療法的臨床試驗指出，合併治療對MDD有很好的治療效果，甚至對於難治性憂鬱症也可以維持數週的快速治療效果[22]。總而言之，以上療法可以被考慮作為治療憂鬱性伴隨睡眠障礙的治療方法。

3 結語

憂鬱症狀和睡眠障礙之間的關聯是複雜的，睡眠障礙不僅是憂鬱症的共病，而且是一種前驅症狀，可以預測憂鬱症的發生和轉歸。因此，為了更好地預防和治療憂鬱症，建議患者和醫生共同關注睡眠在憂鬱發展中的作用。本文介紹了兩者之間可能的作用機轉以及憂鬱性睡眠障礙現有的治療策略。抗憂鬱藥物對憂鬱性睡眠障礙都有一定的療效，但是部分抗憂鬱藥物會加重睡眠障礙；臨床工作需要新藥以及替代療法，如CBT、睡眠剝奪、增加運動鍛鍊等可以作為非藥物治療方案。為了更好地指導臨床治療，憂鬱症與睡眠障礙的複雜關係還需要更多的隨機對照試驗和臨床觀察來發現可能的機制和治療方法。

憂鬱症性睡眠障礙的機制及治療