據世界衛生組織( WHO) 統計,在全世界約15% 的育齡夫婦有著不孕不育的問題,其中多達50% 是由男性的原因導致的[1]。有關資料顯示,目前我國約有1250 萬對不孕不育夫婦,其中男性因素所致者約占40%[2]。男性生殖環節主要包括男性生殖系統的神經內分泌條件、睾丸內精子的產生、精子在附睾內成熟、精子在排出過程中與精囊及前列腺分泌的精漿混合成精液、精子從男性生殖道排出體外並輸送到女性生殖道內、精子在女性輸卵管內與卵子受精等,這些環節受到疾病或某種因素的干擾,都可能影響生育。
1 男性不育的病因
男性不育不是一種獨立的疾病,而是多種疾病或多種因素共同造成的結果,並且大多是通過降低精液品質而導致不育的[3]。WHO推薦的男性不育症的病因分類方法將其分為16類,即性功能障礙性不育、免疫性不育、不明原因、單純精漿異常、醫源性病因、全身性病因、先天性異常、後天性睾丸損傷、精索靜脈曲張、男士附屬性腺感染、內分泌病因、特發性少精子症、特發性弱精子症、特發性畸形精子症、梗阻性無精子症、特發性的無精子症等[4]。在我國也有學者對男性不育病因進行了統計分析,如羅勝萍[5]通過對3700 例不育男性進行病因分析得出結論: 其中特發性精液異常1166 例,占31. 5% ; 精索靜脈曲張703 例,占19% ; 生殖道感染492 例,占13. 3% ; 性功能障礙488 例,占13. 2% ; 內分泌異常126 例,占3. 4% ; 先天性疾病130 例,占3. 5% ; 後天性睾丸損傷115 例,占3. 1% ; 免疫性不育170 例,占4. 6% ; 不明原因不育310 例,占8. 4% 。陳榮安等[6]也通過對5250 例男性不育患者進行病因分析,得到相似結論,這也與WHO推薦病因基本相符,而且通過統計數據我們可以看出精液品質因素、精索靜脈曲張、生殖道感染和性功能障礙已成為男性不育症的主要病因。
1. 1 性功能障礙
性欲改變、勃起功能障礙、射精功能障礙( 包括早洩、不射精和逆行射精) 等問題造成的不育。
1. 2 精液品質異常
1. 2. 1 具有肯定病因而使精液品質異常
1.2.1.1先天性異常
包括隱睾、染色體核型異常以及先天發育異常或不發育等原因所致的不育。睾丸下降不全必然伴有睾丸生精細胞發育不全,睾丸位置越高,則曲細精管的損傷就越大; 而手術實施越晚,生育能力也越難保證。大約50% 的男性不育與遺傳因素有關[7],主要包括染色體畸變、Y染色體微缺失、基因突變和基因多態性等[8],其中以Klinefelter綜合征和Y染色體微缺失( 尤其是AZFc區缺失) 最為常見[9]。Klinefelter綜合征是無精子症最常見的遺傳學病因,染色體核型: ( 47,XXY或XXY / XY嵌合型) ,典型表現為小而硬的睾丸、男性乳房發育和無精子症。自Tiepolo等[10]首先報導了Y染色體缺失後,新的缺失類型也被不斷發現與報導[11],其中以AZF區的缺失研究與報導最多見[12],AZF為Y染色體上性別決定相關和精子生成相關的基因,AZF缺失如可導致生精功能障礙,表現為少精或無精,已報導的AZF區缺失目前至少已有12 種[13]。其他常見的先天性異常還有XX男性綜合征、XYY綜合征、Noonan綜合征( 也稱男性Turner綜合征) 、雙側無睾症、唯支持細胞綜合征、雄激素受體缺乏、先天性5a – 還原酶缺乏、先天性精囊和/或輸精管不發育等,先天性精囊和/或輸精管不發育所致的不育將在梗阻性無精症部分講述。
1.2.1.2後天性睾丸損傷
常見後天性睾丸損傷有腮腺炎性睾丸炎、睾丸外傷及手術、睾丸扭轉及睾丸腫瘤等。腮腺炎性睾丸炎、睾丸外傷及手術等均可導致睾丸體積萎縮致精子異常而至不育,睾丸創傷還可通過激發異常免疫反應而引起不育。睾丸扭轉引起的是睾丸的缺血性損傷,損傷程度與缺血程度和持續時間有關,一側睾丸扭轉有可能會引起對側睾丸發生組織學變化。睾丸腫瘤及相關的放射治療也可引起睾丸生精功能異常從而引起不育。另外,睾丸鞘膜積液等也可能與男性不育有關。
1.2.1.3生殖系統感染
約15% 的男性不育與男性生殖系統的感染相關[14]。目前認為導致男性不育的病原體主要有細菌、真菌、支原體、病毒等[15],感染可累及男性生殖道的不同部位。生殖道感染一方面可直接危及精子的發生,導致精液質與量的下降[16]。另外精液與病原微生物或免疫性細胞的直接相互作用也可能是感染對精子影響的另一種機制[17],再者生殖道感染往往伴隨精漿生化特性的改變,以至影響精子的功能和受精潛力[14]。並且嚴重的副性腺炎症還可能伴發陽痿、早洩等性功能障礙從而引起不育。
1.2.1.4內分泌原因
男性生殖系統的神經內分泌軸下丘腦- 垂體- 性腺軸,凡影響下丘腦、垂體、性腺正常激素分泌的各種因素都將影響性器官的發育和功能從而導致不育。下丘腦疾病主要有Kallmann綜合征,垂體疾病主要有垂體功能不足、高泌乳素血症,外源性或內源性雌激素/雄激素也是非常重要的影響因素。除此之外,腎上腺功能亢進或低下、甲亢或甲低等也可導致生精功能異常,使男性生育能力低下並可伴發繼發性陽痿等。
1.2.1.5藥物性原因
由於藥物原因造成精子的生成、貯存、運輸及排泄異常而導致的男性不育,藥物對男性不育的影響可能是通過直接毒害性腺、改變垂體- 下丘腦- 性腺軸、損害射精和勃起、改變性欲等[18]。最常見的影響男性生殖功能的藥物是激素和化療藥物,前者主要是干擾下丘腦- 垂體- 性腺軸,以至於影響精子的生成和成熟; 後者主要損害生精上皮和間質細胞的功能,甚至可導致睾丸萎縮[19]。
1.2.2精索靜脈曲張
精索靜脈曲張( VC) 與男性不育關係密切,其主要理由有: 1 VC在男性人群中的發病率為15% ~20% ,在不育男性中發病率為25% ~ 40%[20]; 2 VC男性中20% ~ 50% 伴有精液品質和睾丸組織學異常[21]; 3男性不育伴VC的患者行高位結紮後50% ~ 80% 精液品質得到改善[22]。但其導致精液品質下降、睾丸萎縮及睾丸間質細胞功能受損的具體病理生理機制仍不明確,目前較為認可的一些機制包括缺氧阻滯、睾丸靜脈壓力過高、睾丸溫度升高、精索靜脈內兒茶酚胺類物質增多及過高的氧化應激[23]。
1.2.3特發性不育
特發性不育是指臨床上找不到明確具體的不育病因,一般需通過排除法確立診斷,因此,只有在其他各種可能導致不育的病因均被排除以後才能診斷為特發性不育。主要包括: 特發性少精子症、特發性弱精子症、特發性畸形精子症、特發性的無精子症。
1. 3 性功能正常,精子和精漿檢查異常
1.3.1免疫性不育
男性不育患者中與免疫因素有關者約占10%[24],抗精子抗體( As Ab) 陽性是免疫性不育常見的病因,As Ab可影響精子的動力和活動率從而造成男性不育。而目前多認為感染、手術、損傷、化學或物理損傷是導致男性產生As Ab的重要因素[25]。
1.3.2單純精漿異常
包括精液量、粘稠度、生化檢查、白細胞計數以及精液培養各項中有一項不正常者。而魏小斌等[26]也通過研究發現精漿中的果糖、鋅、酸性磷酸酶、中性 α – 葡糖苷酶、彈性硬蛋白酶、LDH – X、頂體酶濃度可以用來綜合評估男性患者的生育能力。
1. 4 梗阻性無精子症
梗阻性無精子症占男性不育患者的10% ~ 15%[27],這類患者精液檢查無精子,而睾丸活檢證明曲細精管有精子發生。
1.4.1先天性梗阻
以囊性纖維化多見,絕大多數患者出現附睾部分缺如及輸精管、精囊和射精管萎縮或完全缺如導致精道梗阻,另外苗勒管囊腫、華氏管囊腫或閉鎖等也可見。
1.4.2獲得性梗阻
包括生殖道細菌感染造成瘢痕梗阻、輸精管結紮或腹股溝手術損傷造成梗阻。
1.4.3功能性梗阻
神精損傷或藥物等影響精囊或輸精管平滑肌的收縮造成梗阻。
1.4.4揚氏綜合征
病理機制不明,臨床表現為慢性鼻竇炎、支氣管擴張和梗阻性無精子症的三聯症。
1. 5 精子功能或運動障礙
纖毛不動綜合征: 主要表現為精子有活力但不運動; 精子數目正常、精子成熟障礙,精子通過附睾時未獲得正常的成熟和運動能力。
1. 6 其他
吸煙、重金屬污染及一些內科疾病等也可對男性生育能力造成影響。
吸煙危害健康人人皆知,吸煙是多種疾病和腫瘤的主要危險因素之一,而吸煙對男性生育能力的影響也越來越受到人們的重視。Lam等[28]通過對819 名正常男性進行了一次調查,得出結論,與不吸煙者相比,吸煙支數≥20 支/d的對象患勃起功能障礙或性功能障礙的發生率也明顯增加; 而Kunzle等[29]也對655 例吸煙者和1131 例不吸煙的不育男性進行研究發現,與不吸煙者相比,吸煙者的精子存活率、總精子數、運動精子數明顯下降,分別下降15. 3% 、17. 5% 、16. 6% 。
隨著工業現代化程度的不斷提高,重金屬( 以銅、鉛、鉻、鎘常見) 對環境的的污染越來越嚴重,其可通過多種途徑進入人體,嚴重的影響著男性的生殖健康[30]。
另外男性不育可能還與環境污染( 除重金屬污染外的其他有害物質污染、環境激素等) 、職業( 如高溫作業、放射性工作環境以及易接觸有毒有害物質等) 、肥胖、年齡、精神心理因素、不良生活習慣( 飲酒、愛穿緊身褲、食用棉籽油等) 、營養缺乏( 維生素A、C等) 、以及一些全身性疾病( 如糖尿病等) 等有關。
2 討論
通過上面的總結分析,我們可以將男性不育病因分為明確病因、相關病因、相關因素以及特發性不育等,我們也可以知道男性不育大多是由多因素引起的,而大部分病因的致不育機制目前都還不清楚。男性不育與多種因素有關,這就要求我們在臨床工作中要從整體上來評估男性的生育能力。目前隨著生活條件和環境的改變,男性不育患者數量越來越多,男性不育也越來越受到國內外學者的重視。明確的病因是進行特異性治療的前提,但目前對於男性不育病因我們知之甚少,這就要求我們去做進一步的探討和研究,為男性不育患者的治療出力。
摘要：目的:探討男性不育癥的危險因素、中醫證候分佈規律及其中醫證候危險因素。方法:採用橫斷面的研究方法,依據《中醫病證診斷療效標準》和《世界衛生組織男性不育標準化檢查與診療手冊》制定統一的《北京中醫藥大學東方醫院男性不育癥病歷》（見附錄）,對男科門診就診的不育癥患者及正常生育男性進行流行病學調查。依據Epidata3.1創建數據庫,記錄調查數據,採用SPSS21.0軟件進行分析。結果:1、通過對817例男性不育癥患者及101例健康男性進行分析研究發現男性不育癥相關因素包括:年齡、學歷、生殖相關既往史、每日吸煙數量、飲食偏好、飲料偏好、手機輻射、坐位夾腿、每週工作時長、熬夜、壓力、過敏、每月性交頻率、陽痿、早洩、遺精、身高、體重、體重指數。其中年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、過敏、遺精、肥胖（BMI≥23）為該病的危險因素。2、通過對817例男性不育癥患者的流行病學調查顯示,只存在一種臨床證型出現的頻率由高到低分別為:腎精不足證（20.1%）、濕熱下注證（6.4%）、腎陽虛衰證（6%）、腎陰不足證（5.6%）、肝氣鬱結證（2.8%）、脾胃虛弱證（2.2%）、瘀血阻滯證（0.4%）,一共占比43.5%;對於同時兼備兩個證型的出現頻率由高到低為:腎精不足證+濕熱下注證（8.6%）、腎陰不足證+濕熱下注證（6%）、腎精不足證+肝氣鬱結證（5.6%）、脾胃虛弱證+濕熱下注證（2.6%）、腎精不足證+脾胃虛弱證（2.6%）、腎陽虛衰證+濕熱下注證（2.3%）、濕熱下注證+瘀血阻滯證（2.3%）、腎陽虛衰證+肝氣鬱結證（2.1%）、肝氣鬱結證+濕熱下注證（2%）、脾腎虛弱證+肝氣鬱結證（1.7%）、腎陰不足證+肝氣鬱結證（1.7%）、腎精不足證+瘀血阻滯證（1.3%）、腎陰不足證+脾胃虛弱證（1.3%）、腎陰不足證+腎陽虛衰證（1.1%）、腎陰不足證+瘀血阻滯證（0.7%）、腎陽虛衰證+脾胃虛弱證（0.5%）、腎陽虛衰證+瘀血阻滯證（0.5%）、肝氣鬱結證+瘀血阻滯證（0.1%）、脾胃虛弱證+瘀血阻滯證（0.1%）,一共占比43.1%;對於同時兼備三個證型的出現頻率由高到低為:腎精不足證+肝氣鬱結證+濕熱下注證（2.1%）、肝氣鬱結證+濕熱下注證+脾胃虛弱證（1.5%）、腎陽虛衰證+肝氣鬱結證+濕熱下注證（1.1%）、腎陽虛衰證+腎陰不足證+濕熱下注證（0.9%）、腎陰不足證+肝氣鬱結證+濕熱下注證（0.7%）、腎陰不足證+濕熱下注證+脾胃虛弱證（0.7%）、腎陽虛衰證+濕熱下注證+脾胃虛弱證（0.7%）、腎陽虛衰證+腎陰不足證+肝氣鬱結證（0.5%）、腎陰不足證+肝氣鬱結證+脾胃虛弱證（0.4%）、腎精不足證+濕熱下注證+瘀血阻滯證（0.4%）、腎精不足證+濕熱下注證+脾胃虛弱證（0.4%）、腎陽虛衰證+肝氣鬱結證+瘀血阻滯證（0.4%）、腎陰不足證+濕熱下注證+瘀血阻滯證（0.2%）、腎陽虛衰證+肝氣鬱結證+脾胃虛弱證（0.2%）、腎精不足證+肝氣鬱結證+脾胃虛弱證（0.2%）、腎陽虛衰證+腎陰不足證+脾胃虛弱證（0.2%）、腎陽虛衰證+濕熱下注證+瘀血阻滯證（0.2%）、腎陰不足證+肝氣鬱結證+瘀血阻滯證（0.2%）、濕熱下注證+脾胃虛弱證+瘀血阻滯證（0.1%）、腎陽虛衰證+脾胃虛弱證+瘀血阻滯證（0.1%）、腎精不足證+腎陰不足證+肝氣鬱結證（0.1%）、腎精不足證+肝氣鬱結證+瘀血阻滯證（0.1%）、腎陽虛衰證+腎陰不足證+瘀血阻滯證（0.1%）,一共占比11.5%。剩餘出現次數＜10次的證型總共占比1.9%。3、基於本課題中男性不育癥分佈規律的調查結果,分析該病中醫證侯危險因素（P＜0.05;OR＞1）發現:①男性不育癥腎精不足證的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、肥胖（BMI≥23）。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=25.875）,其次是本科及以上學歷（OR=11.42）、存在生殖相關既往病史（OR=7.276）、肥胖（BMI≥28）（OR=5.554）、較大壓力（OR=3.356）、熬夜（OR=2.029）。②男性不育癥腎陽虛衰證的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、較大壓力、過敏、遺精等。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=35.65）,其次是本科及以上學歷（OR=11.5）、存在生殖相關既往病史（OR=10.076）、過敏（OR=8.27）、遺精（OR=6.209）、較大壓力（OR=5.14）。③男性不育癥腎陰不足證的危險因素包括:年齡≥31歲、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、過敏、遺精、肥胖（BMI≥23）。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=43.125）,其次是存在生殖相關既往病史（OR=9.877）、過敏（OR=8.588）、肥胖（BMI≥28）（OR=7.98）、遺精（OR=3.697）、較大壓力（OR=2.748）、熬夜（OR=2.315）。④男性不育癥肝氣鬱結證的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、過敏、遺精、肥胖（BMI≥28）。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=16.666）,其次是過敏（OR=11.354）、本科及以上學歷（OR=9.787）、存在生殖相關既往病史（OR=7.856）、較大壓力(OR=5.3590、遺精（OR=4.776）、肥胖（BMI≥28）（OR=4.434）。⑤男性不育癥濕熱下注證的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、較大壓力、過敏、遺精、肥胖（BMI≥23）。其中年齡在36-40歲的危險度最高,其次是本科及以上學歷（OR=32.2）、過敏（OR=9.816）、肥胖（BMI≥28）（OR=9.038）、存在生殖相關既往病史（OR=8.829）、遺精（OR=3.956）、較大壓力（OR=3.915）。⑥男性不育癥脾胃虛弱證的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、過敏、肥胖（BMI≥23）。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=35.937）,其次是過敏（OR=14.028）、本科及以上學歷（OR=13.204）、存在生殖相關既往病史等（OR=8.382）、肥胖（BMI≥28）（OR=8.233）、較大壓力（OR=4.242）、熬夜（OR=2.444）。⑦男性不育癥瘀血阻滯證的危險因素包括:年齡≥31歲、從事腦力工作、存在生殖相關既往病史、較大壓力、肥胖（BMI≥23）。其中年齡在36-40歲的危險度最高（OR=51.75）,其次是存在生殖相關既往病史（OR=18.267）、從事腦力工作（OR=5.943）、肥胖（BMI≥28）（OR=5）、較大壓力（OR=3.724）。結論:1、男性不育癥的危險因素包括:年齡≥31歲、本科及以上學歷、存在生殖相關既往病史、熬夜、較大壓力、過敏、遺精、肥胖（BMI≥23）。2、男性不育癥的臨床中醫證型中,出現頻率最高的單一證型為腎精不足證;出現頻率最高的復合證型為腎精不足證+濕熱下注證。3、男性不育癥危險因素與其中醫證型的關系:①年齡≥31歲、存在生殖相關既往病史、較大壓力這三個危險因素可以導致男性不育癥七個基本證型中的任意一個證型;②本科及以上學歷、熬夜、過敏最易導致脾胃虛弱型男性不育癥;③肥胖（BMI≥23）最易導致濕熱下注型男性不育癥;④遺精最易導致腎陽虛衰型男性不育癥;⑤從事腦力工作最易導致瘀血阻滯型男性不育癥。
摘要：目的:人類生育力下降已成為世界不得不面對的一大難題,隨著人類生殖醫學的不斷發展,臨床醫師在面對無法生育的夫妻的診療上開始重視男方因素在其中所造成的影響。引起男性不育癥的因素有許多,環境質量的日趨惡化,不堪重負的生活工作壓力,吸煙、飲酒、熬夜等不良生活習慣均是導致男性不育癥的危險因素。現代醫學的輔助生殖技術如:人工授精、試管嬰兒是面臨嚴峻生育問題患者的福音;而中醫對於男性不育癥的認識及診治亦源遠流長。中醫對男性不育的臨床辨證十分仔細多元。珠三角地區位屬嶺南,地理上三面環海,屬亞熱帶季風氣候,同時又是中國最為發達的地區之一,無論在經濟、文化上均有其代表性。通過瞭解該地區男性不育的危險因素及中醫辨證分型分佈,並建立相應數據庫,可為全國醫師在男性不育治療上提供相關數據參考。方法:1.通過調查問卷按納入標準和排除標準收集303例男性不育癥患者。2.利用Excel工作表格分別錄入患者的年齡、精液CASA參數、證型等資訊;根據統計出的數據庫,建立相應的數據模塊。3.運用Excel工作表的運算功能進行相應類別的頻次統計分析。4.使用SPSS Statistics20.0對所收集資料進行單因素logistics分析,探討不同危險因素與七個基本證型的相關性。結果:1.珠三角地區現代男性不育癥的中醫證型出現的頻率由多至少依次是:腎虛濕熱證84例,占27.72%;脾腎兩虛證44例,占14.52%;瘀血阻滯證31例,占10.23%;腎陰不足證27例,占8.91%;腎陽虛衰證25例,占8.25%;肝鬱氣滯證25例,占8.25%;氣血兩虛證19例,占6.27%;腎虛濕熱證+瘀血阻滯證15例,占4.95%;腎虛濕熱證+肝鬱氣滯證14例,占4.62%;肝鬱氣滯證+瘀血阻滯證11例,占3.63%;腎陰不足證+肝鬱氣滯證8例,占2.64%。2.⑴學歷為碩士、飲食生冷、經常熬夜、工作壓力較大與腎陽虛衰證呈正相關,精索靜脈曲張與腎陽虛衰證呈負相關;⑵BMI指數、經常熬夜與腎陰不足證的關系具有統計學意義,且經常熬夜與腎陰不足證呈正相關,BMI指數與腎陰不足證呈負相關;⑶職業性質為體力或體力+腦力、經常飲酒與腎虛濕熱證的關系具有統計學意義,且呈正相關;⑷飲食生冷與脾腎兩虛證的關系具有統計學意義,飲食生冷與脾腎兩虛證呈正相關;⑸工作壓力大、精索靜脈曲張與肝鬱氣滯證的關系具有統計學意義,且呈正相關;⑹BMI指數、經常熬夜、精索靜脈曲張與瘀血阻滯證的關系具有統計學意義,且呈正相關;⑺各項指標與氣血兩虛證的關系尚未發現有統計學意義。結論:1.珠三角男性不育癥的辨證分型仍以腎虛為主,最常見的中醫證型為腎虛濕熱證;2.職業性質、工作壓力、經常熬夜、吸煙、飲酒、BMI指數、精索靜脈曲張、飲食習慣、學歷等因素與男性不育中醫證候分型存在密切關系。
男性不育的遺傳病因研究
王田園肖曉素鄭寶郝亞軍劉詩詩
深圳市南山區人民醫院檢驗科北京大學深圳醫院遺傳咨詢門診
摘要：目的探討染色體結構與數目異常,以及Y染色體無精子因數AZF微缺失和AZFc區部分缺失與男性不育的關系。方法運用多重PCR檢測技術對494例無精子癥、嚴重少精子癥、少精子癥患者和236例精液正常已生育男性進行AZF微缺失和AZFc部分缺失檢測,並對494例男性不育患者進行外周血染色體核型分析。結果在無精子癥、嚴重少精子癥和少精子癥患者中染色體數目與結構異常的發生率分別為11.86%（21/177）、3.39%（6/177）、2.08%（3/144）。無精子癥和嚴重少精子癥患者Y染色體AZF微缺失率明顯高於少精子癥組,差別有統計學意義（P＜0.05）。生精障礙組和嚴重少精子癥組與正常對照組b2/b3缺失率差異均有統計學意義,而在各組間gr/gr缺失顯示相似的頻率。結論無精子癥、嚴重少精子癥和少精子癥患者中存在較高頻率的染色體結構、數目異常與AZF基因微缺失現象,提示染色體結構、數目異常與AZF基因微缺失可能是男性不育的重要遺傳原因;Y染色體AZFc區存在多種部分缺失類型,gr/gr缺失可能對生精功能的影響較小,僅是一種基因組多態,b2/b3缺失是男性生精障礙的的風險因素。
根據世界衛生組織(WTO)標準,育齡夫婦有正常性生活一年以上,未經避孕而由於男方因素造成女方未孕者,稱為男性不育。隨著社會的不斷發展,心理、環境、飲食等因素的影響越發明顯,男性不育的發病率明顯增加,近幾年男性因素占不育症高達50%[1]。目前男性不育的病因尚未完全明確,其中60%~75%的不育症患者找不到明確的病因,被稱為特發性不育,臨床表現為少精、弱精、精子畸形、無精子症等精子品質異常。有研究證明遺傳因素、精索靜脈曲張、生殖道感染、先天性發育異常、免疫性因素等與男性不育有著密切的關係。本文將從以下幾個方面對男性不育的病因進行闡述。
1 精液異常
精液液化異常
精液在射出後能夠立即凝固並在短時間內液化。正常人的精液在剛射出時呈膠凍狀,有利於精液在陰道中停留,隨後開始液化,通常需要5~25 min完成,能夠減少精子運動的阻力,幫助精子從精液池遊出,穿過宮腔,在輸卵管與精子結合,完成受精。精液液化異常是指射精後超過1 h才液化的現象,包括精液不液化和精液遲緩,他們都可束縛精子的運動,抑制精子活力,使精子運動速度下降,能夠遊出精液池及穿過女性生殖道的精子數量大大減少,使受孕能力降低,增加不育的風險[2]。
精液p H值異常
精液的酸鹼度是維持精子功能的外部環境,p H值過高和過低都能夠影響精子的品質,從而影響男性生育能力。世界衛生組織(WHO)標準中,健康男性精液p H值為7.2~8.0,偏於弱鹼性,是精子活動的最佳p H值。酸性環境下人體細胞代謝功能降低,會出現一系列生理功能低下的表現[3]。當精液p H值偏小時,精子的活力和代謝能力都下降,當p H值小於6.5時多數精子活動停止[4]。可見精液p H值異常是導致男性不育的因素之一。
精子畸形
畸形的精子包括精子頭、體、尾的形態變異,精子畸形影響精子的活力,降低精子與卵子的結合率,使不育的風險增加。男性精子形態下降是睾丸生理機能不良的一種反應,研究顯示,精子形態與睾丸的生理功能密切相關,任何精子形態上的缺陷都將導致其功能下降,影響男性生育力[5]。
生殖道感染
生殖系統感染是男性不育的重要病因之一[6]。其中解脲支原體(Ureaplasm a Urealyticum,UU)、沙眼衣原體(Chlamydia Trachomatis,CT)、弓形蟲感染最為常見。研究結果顯示,37.5%的不育男性和女性感染了人型支原體[7]。精子的受精能力與精子的運動速度密切相關,尤其是精子尾部的運動[8]。解脲支原體能夠直接吸附於精子表面,阻礙精子運動,干擾精卵結合,導致不育[9]。也有研究報導,解脲支原體感染可導致頂體酶異常率升高,進而影響男性不育[10]。解脲支原體、沙眼衣原體也可逆行感染性腺(睾丸)及附屬性腺(附睾、前列腺和精囊腺等),影響精液的品質,降低精子功能,導致男性不育[11]。沙眼衣原體能夠抑制宿主細胞代謝,使破壞細胞溶解,釋放溶解酶,代謝產物產生的細胞毒作用可以引起變態反應及自身免疫,損害精子的生成、代謝及生理機能而造成精子的運動能力下降,數目減少以及形態畸形,影響精卵結合能力,導致不育。弓形蟲感染可造成睾丸生殖細胞的週期紊亂,對其發育具有明顯的毒副作用,影響睾丸的生理功能,可導致不育[12]。
2 生精障礙
睾丸本身疾病
睾丸腫瘤、睾丸結石、睾丸梅毒、睾丸萎縮、睾丸缺如等都能夠影響睾丸生殖功能,造成生精功能障礙,導致少精症或無精症,是男性不育的重要發病因素之一。
遺傳因素
遺傳因素對男性不育的影響越來越被關注,現已確定與特發性男性不育症有關的遺傳異常包括染色體異常,精子mRNA、DNA突變,單基因遺傳病以及多基因遺傳病等。目前,Klinefelter syndrome(SK)是男性最常見的染色體疾病,是男性不育和性腺功能減退的常見原因[13]。Klinefelter綜合征患者大多數表現為比正常男性多了1條X染色體,核型為47,XXY。患者細胞核內多餘的X染色體能夠產生劑量效應,使Y染色體對男性因素的決定作用被削弱,從而抑制了睾丸曲細精管的成熟,造成睾丸萎縮和生精障礙,影響男性生精功能,從而導致不育[14]。Y染色體微缺失是男性不育的第二大病因[15]。Y染色體長臂上存在著與精子發生相關的無精子基因(azoosperm ia factor,AZF),AZF可劃分為AZFa、AZFb、AZFc、AZFd 4個區域,對精子的生成起重要作用[16]。AZFa缺失的患者表現為唯支持細胞綜合征(Sertoli cell only syndrome),同時伴有睾丸體積有不同程度的縮小,表現為無精子症;AZFb缺失的患者在初級精母細胞階段生精過程停滯,表現為無精子和嚴重少精子;而AZFc缺失患者的睾丸組織學特徵則呈多樣化,可有精子數正常、無精子、少精子等不同臨床表現[17]。近年發現,b、c兩區實際上是相互重疊的,而d區是該重疊區的一部分。其中AZFc缺失是最常見缺失類型[18]。Ferlin等研究顯示,雄激素受體(AR)基因突變是男性不育的因素之一,約占男性不育患者的2%[19]。AR基因缺陷表現為睾丸女性化綜合征,又稱雄激素不敏感綜合征,完全性睾丸女性化病人的核型為46,XY,表現為女性的外生殖器,盲端陰道,無子宮和卵巢,睾丸在腹腔或腹股溝內,不育等[20]。近年來研究發現,位於人類第7號染色體上的囊性纖維化跨膜傳導調節因數(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)與生殖功能有著密切的關係,CFTR基因突變主要引起常染色體隱性遺傳病—囊性纖維化病(cystic fibrosis,CF),而在男性CF患者中,約99%為雙側輸精管缺如(congenital absence of the vas deferens,CBAVD),在不育而無CF的男性中有1%~2%是CBAVD,導致梗阻性無精症[21]。CFTR基因突變患者的生精能力一般是正常的,表明CFTR或者CFTR介導的分泌異常在男性生殖道胚胎發育時期起著重要作用。CFTR基因突變可導致由於精子發生缺陷(如少/弱精症、無精症等)引起的男性不育。還有研究顯示,男性不育與SRY、UBE2B、XPC、VDAC2、ERCC2、SEPT12等基因也有著密切的關係。
自身免疫因素
在男性不育患者中約有15%~30%患者是因免疫因素所致,其中精液中精子抗體(As Ab)陽性檢出率高達20%~30%[22]。正常人體中一般不會產生As Ab,當某些原因造成血睾屏障破壞,啟動免疫系統,可使精子可溶性抗原成分逸出產生As Ab,As Ab與精子結合後使得精子活力下降並出現精子凝聚現象[23]。有研究報導,在男性的精子中如果有70%以上與As Ab結合,精子的穿透力就會明顯下降,無法穿透宮頸黏液[24]。As Ab通過抑制精子表面分子及頂體外膜上顆粒的活動而阻礙精子獲能,抑制精子釋放透明質酸酶而抑制頂體反應,從而影響精卵結合,導致不育[25]。
局部病變
精索靜脈曲張(VC)在男性中的發病率為15%~20%,在不育男性中發病率為25%~40%,是男性不育的重要原因[26]。精索靜脈曲張可引起睾丸組織發生局部靜脈擴張、迂曲、伸長的病理現象,嚴重損害細胞的正常功能,直接導致生精功能障礙[27]。有研究表明,VC可導致睾丸內溫度升高,且溫度越高,精子品質越差[28]。睾丸局部升溫可使生精小管變性,影響精子的發生,導致無精子症和少精子症。VC患者精索內靜脈瓣缺失或發育不全,易造成靜脈血液反流、瘀積,靜脈內壓增大,繼而影響到睾丸的血液供應,造成睾丸代謝障礙,影響精子形成[29]。同時,靜脈曲張患者的睾丸中靜脈壓力增高,其代謝產物不容易排出,使得免疫複合物在睾丸中沉積,使精子釋放入血液產生抗精子抗體,從而影響精子的生成和發育,導致不育[30]。
3 精子、卵子結合障礙
在男性不育症中,無精子症的發病率約為10%~20%,而梗阻性無精子症所占比例高達2/3[31,32]。可分為先天性梗阻和後天性梗阻,先天性梗阻性無精子症主要是由於遺傳等因素引起的先天性輸精管缺如、附睾、輸精管及精囊的缺如或發育不全等,後天獲得性梗阻性無精子症與輸精管道炎性梗阻、絕育手術及手術誤傷等有密切關係[33]。然而梗阻性無精子症患者的睾丸有正常的生精功能,但由於精道病變,使精子不能進入精液中,導致不育。同時還有部分不育患者由於外生殖器異常、性功能障礙等因素,不能夠完成受精過程,導致不育。
4 內分泌因素
近幾年來,人們越來越認識到男性不育與內分泌因素密切相關[34]。精子的發生和維持,需要垂體分泌的促卵泡生成激素(FSH)和高外間質細胞分泌的睾酮的協同作用。多項研究表明,性功能障礙是高泌乳素男性患者的典型表現[35]。
5 其他因素
近幾年,越來越多的注意力放在了吸煙、嗜酒等不良生活習慣對男性不育的影響。吸煙可造成基因突變、易位、缺失等嚴重的影響,成為男性不育的重要原因[36]。香煙中含有的尼古丁可通過氧化應激損傷精子細胞,並能降低睾酮水準,造成男性不育[37]。飲酒與男性不育的關係密切,乙醇能夠作用到睾丸中的生精細胞,使其退化變性,降低精子的品質以及精子的活動能力,影響睾丸的生殖能力,導致不育的發生[38]。有研究證明,空氣污染可能影響精子非整倍性,直接影響受精率,最終導致不孕不育[39]。同時,男性不育也受到年齡、體質量、職業、生理性疾病等諸多因素影響。
綜上,男性不育的病因主要有精液異常、生精障礙、精子、卵子結合障礙及內分泌因素等,其中男性不育與生精障礙關係最為密切,表現為無精子、少/弱精子。精子品質異常主要與遺傳因素、自身免疫因素、精索靜脈曲張有關。世界衛生組織認為,在21世紀,不孕不育症將成為繼腫瘤和心腦血管病之後的第三個影響人類生活和健康的主要疾病[40]。其給患者及家屬帶來的精神壓力嚴重的影響生活品質,成為困擾育齡夫婦的一個重要問題。任何疾病或因素干擾了男性生殖環節,均可造成男性不育。對於男性不育的患者,詳細、全面、準確地找到其病因,有利於明確診斷及合理治療。然而男性不育的病因還有待進一步研究,希望本文能夠對不育男性的診斷及治療提供借鑒,相信隨著科技的發展,男性不育的病因及發病機制將會得到全面的解決,男性不育患病率同時也會大大的降低。
男性不育癥的病因學及中醫證型研究
範凱
北京中醫藥大學
摘要：研究背景：近年來,隨著人們生活節奏越來越快,工作壓力、心理壓力越來越大,加上人們不健康的生活方式以及飲食結構方面的改變,接觸有毒化學品和物質的機會越來越多等,使得導致男性不育癥的病因日趨復雜化。根據最近的流行病學調查結果顯示,全世界約有10%-15%的夫婦不育,其中男性不育約占40%。世界衛生組織（WHO）預測,不孕不育癥在二十一世紀影響人類生活和健康的主要疾病中將成為僅次於腫瘤和心腦血管病的第三大疾病。但是,目前我國就男性不育癥方面的流行病學調查文獻甚少,缺乏系統全面的研究,導致男性不育的大部分病因尚不明確、基本證候類型尚不統一,現在乃至將來急需要關於男性不育癥的病因和證候規律的相關研究。研究目的：本課題主要通過對北京中醫藥大學東方醫院賈玉森教授門診的男性不育患者進行臨床調查；除此之外,本課題還對精子正常形態率進行了部分探討性的研究。根據調查結果,初步總結現階段引起男性不育癥的相關因素以及中醫證候學規律,繼而總結出當前社會環境下就診於該醫院的男性不育患者致病因素以及中醫證候分佈規律,探討其主要病因和相關因素,為臨床的辨證立法用藥及進一步研究提供流行病學的理論依據。研究方法：此次調查使用臨床流行病學調查研究的方法,依據《世界衛生組織男性不育標準化檢查與診療手冊》和國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》制定統一的《男性不育癥臨床調查問卷表》。對就診的北京中醫藥大學東方醫院男科門診男性不育癥患者進行臨床流行病學調查。採集517例符合入選標準的男性不育患者進行臨床流行病學的臨床調查,通過數據庫的建立,統計出中醫基本證型的分佈,基本證型的單因素分析,以及中醫證型的分佈規律。統計結果：調查的517例統計結果表明,男性不育的中醫證候較為繁雜,單一證型的出現頻率是濕熱下注證（47%）腎精不足證（35.2%）肝鬱氣滯證（23%）腎陽虛衰證（22.6%）腎陰不足證（22.2%）脾胃虛弱證（14.7%）瘀血阻滯證（7.5%）。對於多證相兼的證型中,分佈最多的是：腎精不足證+濕熱下注證。七個基本證型多因素邏輯回歸分析的結果表明：1、經常熬夜與腎精不足證的關系具有統計學意義,呈負相關。2、工作壓力與腎陽虛衰證的關系具有統計學意義,呈正相關。體重指數與腎陽虛衰證的關系具有統計學意義,呈負相關。3、吸煙與腎陰不足證的關系具有統計學意義,且呈正相關。經常熬夜與腎陰不足證的關系具有統計學意義,且呈正相關。工作壓力與腎陰不足證的關系具有統計學意義,呈負相關。4、年齡與肝鬱氣滯證的關系具有統計學意義,且呈負相關。工作壓力與肝鬱氣滯證的關系具有統計學意義,且明顯呈正相關。5、諸指標與濕熱下注的關系尚未發現有統計學意義。6、飲酒與脾胃虛弱證的關系具有統計學意義,且呈負相關。精索靜脈曲張與脾胃虛弱證的關系具有統計學意義,且明顯呈正相關。體重指數與脾胃虛弱證的關系具有統計學意義,且呈正相關。7、各指標與瘀血阻滯證的關系尚未發現有統計學意義。對精子正常形態率的相關探索性研究結果：①在性激素各項指標與精子正常形態率關系研究中發現,FSH和T/LH與精子正常形態率的關系具有統計學差異,呈負相關。其餘均無明顯統計學差異。FSH/LH和T/E2與精子正常形態率呈負相關,不具統計學意義,但處於邊際顯著。②血清睪酮T與精子正常形態率之間的關系,血清睪酮T在350ng/ml和230 ng/ml層次與精子正常形態率均無明顯的統計學差異。但是血清睪酮T在350 ng/ml層次與精子正常形態率的關系,處於邊際顯著（P=0.068＞0.05）。③年齡與精子正常形態率之間的關系,精子正常形態率與年齡的關系無統計學意義,但從現有數據的趨勢來看,隨著年齡增長畸形精子癥患病率升高。④原發性不育、繼發性不育與精子正常形態率之間的關系,數據統計顯示精子形態異常不育組、精子形態正常不育組的原發、繼發不育對比差異尚不具有統計學意義,但處於邊際顯著（p=0.054＞0.05）。結論：（1）男性不育的中醫單一證型最常見的是濕熱下注證,復合證型中最多的是腎精不足證+濕熱下注證。（2）影響男性不育的因素中,經常熬夜、體重指數、工作壓力、吸煙、年齡、飲酒、精索靜脈曲張與男性不育中醫證候之間關系最為密切。（3）精子形態可能與性激素相關,但可能主要與FSH和T/LH有關,而與血清總睪酮相關性可能較差。
男性不育（少弱精子癥）中醫證候規律研究
劉超
浙江中醫藥大學
摘要：研究目的本研究將對男性不育的中醫證候分佈規律進行探討,初步闡明中醫證候分佈規律,以及與現代客觀指標的相關性,為今後少弱精子癥中醫辨證治療提供參考依據。研究方法本研究主要分兩步進行。首先在文獻分析和專家經驗總結的基礎上,制定《男性不育（少弱精子癥）中醫證候調查表》,然後將其應用於臨床,進行流行病學調查,收集符合納入標準患者共300例,採集患者一般資訊,證候及實驗室檢查結果,最後統計分析,得出結論。研究結果經研究可知,300例不育患者中出現證候較多較雜,但主要有8個證候,按出現頻率由高到低依次為無證可辨（25.3%）、腎陽虛衰（20.3%）、腎陰不足（16.3%）、濕熱下注（12.7%）、氣血兩虛（7.3%）、肝鬱氣滯（6%）、血脈瘀阻（4.3%）、脾胃氣虛（3.7%）。另外中醫證候與相關檢查指標的相關性不十分明確,總體來說腎陽虛型不育患者精子活力及睪酮含量較低（P＜0.05）,腎陰虛型精子密度較低（P＜0.05）,濕熱型患者精液液化時間較長（P＜0.05）。研究結論新時期男性不育證候出現了新變化,出現了無證可辨證型,並且主要證型與教科書相比亦有所變化,與國內其他地區學者報告也不盡相同；中醫證候與客觀指標的相關性尚不十分明確,且該研究僅局限於杭州地區,為提高數據的客觀性、科學性,下一步需進行多中心、大樣本的研究,以瞭解全國不育患者規律,並進一步明確中醫證候與客觀指標的相關性。
男性不育症病因研究進展
路興軍 李曉東 孫立寧 陶華娟 王磊
濰坊市婦幼保健院遺傳科
導出/參考文獻 分享 列印
摘 要：
隨著二孩政策的實施, 生育意願的增強, 男性不育問題日益受到關注。男性不育症病因複雜, 缺乏特效治療手段。本文對導致男性不育症的遺傳因素、職業因素、環境因素和不良習慣等進行分析總結, 為預防和控制危險因素, 提高男性生育能力提供理論依據。
收稿日期：2017-01-20
基金：濰坊市衛生計生委科研專案計畫 (2016wsjs029);
Received： 2017-01-20
2015年10月29日, 中共全會公報允許普遍二孩政策, 全面實施一對夫婦可生育兩個孩子政策。隨著生育意願的增強, 男性不育症 (male infertility, MI) 日益受到關注。據國外研究數據表明, 發達國家的育齡期夫婦不孕不育率約為15%, 不發達國家在9%~30%[1];並且在不孕不育病例中, 由男性因素導致的不育高達30%~50%[2]。引起男性不育的病因很多, 包括遺傳因素、職業因素、環境因素、不良習慣以及其他未知因素。
男性不育症是指夫妻同居有正常性生活, 未避孕超過1年, 由於男方因素致使女方未能受孕[3]。找到導致男性不育的影響因素, 可為其病因研究、預防控制和生殖健康服務提供依據。本文對近年來有關男性不育症病因研究進展做一綜述。
一、遺傳因素
據文獻報導, 遺傳原因是影響男性不育的主要因素之一[4]。在影響男性不育的遺傳學因素中, 主要包括男性患者染色體異常和Y染色體長臂無精子因數 (AZF) 區域微缺失。國內學者葉爾登切切克等[5]報導了233例男性不育患者, 其染色體異常率為12%, 明顯高於正常生育男性。郝小燕等[6]進一步對生精障礙男性患者的研究發現, 在無精子症患者中, 染色體異常核型主要為性染色體數目異常和結構異常, 在少精子症患者中主要為常染色體結構異常。染色體異常引起的男性不育雖有不同的臨床表現, 但是共同的特徵是影響精子的發育, 導致少精、無精或精子異常。Y染色體AZF區域微缺失被認為是另一個導致原發性無精和少精的重要遺傳因素, 其發生率僅次於Klinefeler綜合征, 是男性不育症的第二位遺傳因素[7]。該缺失可能起源於精子發生的減數分裂期或胚胎發育早期, 也有部分遺傳自有生育能力的缺失父親。AZF區域包括AZFa、AZFb、AZFc、AZFd四個互不重疊的區域, AZFa缺失不常見, 與唯支持細胞綜合征 (Scos) 有關;AZFb缺失時精子發生常阻滯於精母細胞階段;AZFc缺失是最常見的缺失類型, 此類患者精子數量有進行性下降趨勢, 部分患者最後發展為無精子症。但部分AZFc缺失者也可能有正常的生育能力, 當遺傳到後代時, 可能出現缺失類型放大, 臨床表型加重趨勢[8]。因此, 對於借助卵泡漿內單精子注射 (ICSI) 生育的患者, 有必要檢測AZF微缺失情況, 以避免此類遺傳缺陷傳給下一男性後代。
近年來, 基因多態性對男性不育症的影響引起了廣泛關注。Ge等[4]通過對既往研究Meta分析發現, ESR1 Pvu II基因和ESR2 Rsa I基因多態性與男性不育有關, 但存在一定的種族差異。李俊等[9]通過對386例漢族男性生育力的研究發現, 魚精蛋白2基因G398C位點CC基因型與男性不育的遺傳易感性明顯相關, CC基因型可使精子DNA完整性、核蛋白成熟度等精子功能參數明顯下降, 導致MI。
二、職業因素
精子的發生、發育、成熟及輸送等過程均需要適宜的內外環境, 當所從事的職業長期處於破壞內外環境之中, 可對男性生育健康造成損害, 導致男性生育力下降, 甚至不育。睾丸位於陰囊內, 其溫度低於體溫, 人類精子在35.5℃~36.5℃才能正常發育, 如果陰囊長時間處於高於體溫1℃~2℃的環境中時就會引起睾丸內微環境、氧代謝和酶活性等改變, 導致生精障礙[10]。如從事導致陰囊溫度升高的職業, 像司機、廚師、電焊等, 均會影響精液品質。睾丸是電磁輻射敏感的靶器官。電磁輻射可損傷生精細胞超微結構, 影響細胞膜的流動性和通透性, 從而導致精子數目減少、活動力降低[11]。如每天在電腦前工作8 h以上, 男性的精子密度、精子活力、正常精子形態百分率均下降, 精子畸形率增高[12]。長期接觸有機溶劑、揮發性化學物質等有毒有害物質可導致MI的發生。此類物質一方面可直接作用於睾丸組織, 造成病理性損傷;另一方面可損傷間質細胞, 導致睾酮分泌減少, 生精細胞凋亡增加, 使精子數目減少, 精子密度降低, 精液品質下降。職業接觸苯類與甲醛, 通過損傷男性生殖器官和生殖功能, 導致少精、弱精、畸形精子增加, 精液品質下降。DDT作為一種有機氯農藥, 被廣泛應用於農業中, 在體內可與雄激素受體競爭性結合, 抑制雄激素的活性, 干擾雄性體內正常內分泌物質的合成、釋放和代謝等過程, 導致男性精子數量減少、精子活動力下降, 最終導致MI的發生[13]。如農藥廠、油漆加工和印染等工人長期接觸此類有毒有害物質, 應高度重視伴隨不育的可能。
三、環境因素
隨著科學技術的進步和工業化的發展, 人類生存環境不斷受到破壞, 環境污染嚴重影響了人類的生育安全。重金屬是指密度>5 g/cm3的金屬, 在食品和生活飲用水中常見;重金屬可對男性生殖系統產生毒害作用, 使睾丸組織受到劑量-效應關係樣損害, 影響精子的生成與輸送, 進而影響受精率和繁殖率[14]。金屬鎘以較低濃度存在於自然界中, 在機體內的半衰期長達10年~30年, 腎臟、肝臟、卵巢及胎盤均是鎘的主要靶器官, 但更易沉積於雄性的生殖器官中[15]。Pandya等[16]研究表明, 鎘可能通過影響絨毛膜促性腺激素和間質細胞受體之間的相互作用, 降低血清睾酮水準;亦可直接或間接造成精子生成障礙和精子DNA損害, 並影響附睾內精子的成熟。金屬鉛在危害人類健康的因素中已排至第16位, 且不存在任何安全閾值, 在血液中半衰期為35 d, 在骨骼中長達20年~30年[17]。鉛可蓄積於睾丸的任何部位, 並引起睾丸退行性變, 使睾丸和附睾的平均重量減輕, 生精細胞層次減少, 干擾和阻礙精子的發育與成熟[18]。鉛也可導致精子細胞過氧化反應增強, 抗氧化物鋅和超氧化物歧化酶消耗增加, 對精子造成損傷[19]。外生性雌激素廣泛分佈於人類生活的環境中, 是具有雌激素或類似雌激素作用的環境激素。外生性雌激素對人類生殖系統有毒害作用。有研究報導[20], 出生前外生性雌激素暴露能抑制新生兒睾丸發育, 導致其成年後精子數減少, 生育力降低。塑化劑全球每年產量達460萬噸, 被普遍用於食品包裝、玩具、壁紙和洗化用品中;塑化劑的分子結構具有芳香族基團, 有一定的類雌激素活性, 可直接作用於各級生精細胞, 造成精子數量減少, 精子畸形率增高, 精子活動力下降[21];亦可導致精原細胞向精子細胞分化障礙, 最終抑制精子的生成[22]。各種電子設備廣泛應用於人們日常生活中, 以手機、電視為代表所產生的射頻輻射成為威脅人類健康的新型污染源。王東等[23]以人類離體新鮮精液為研究對象, 發現手機所產生的輻射可導致精子頭部缺陷率顯著增加, 頂體反應率下降, DNA損傷增加。既往研究表明[24,25], 頻率在100 MHz~300 GHz之間的射頻輻射能夠導致精子存活率和活動力下降、畸形率增高、受精能力減低, 從而導致男性不育。
四、不良習慣
男性不育症的病因不僅包括遺傳因素、職業因素和環境因素, 還與其自身的不良生活習慣有關, 如吸煙、飲酒、熬夜、肥胖等。周平等[26]通過對262例男性不育症患者的臨床資料進行回顧性分析發現, 不良生活習慣 (如吸煙、飲酒、熬夜、桑拿) 可導致男性精子密度降低、向前運動能力降低、精子畸形率增高。吸煙不僅可引起男性精子濃度及活力的降低, 還可導致精液中活性氧 (ROS) 水準顯著升高, 進而產生氧化應激, 引發精子細胞膜的改變, 最終導致精子DNA的損傷[27]。李強等[28]報導, 吸煙導致男性精液品質下降, 而且隨著吸煙時間的延長及日吸煙量的增加, 精液品質下降更為顯著;吸煙引發精液品質下降與DNA完整性的損傷及DNA損傷後修復相關基因Chk1下調相關。楊華君等[29]通過對遵義地區212例男性不育症患者的調查研究發現, 被動吸煙亦會增加男性患不育症的危險性 (OR=1.795, 95%CI:1.079~2.984) 。飲酒可影響精液品質, 但對男性不育症的直接作用結論尚不一致。劉丹等[30]通過對既往研究的Meta分析發現, 飲酒對男性精液的精子密度、精子活力影響不大, 但可明顯增高精子畸形率, 導致男性生育能力降低甚至不育。熬夜亦是MI的危險因素, 相關文獻提示熬夜主要影響男性的精子密度和前向運動精子百分率[26]。Wittert等[31]研究發現, 男性的睡眠品質差可導致其長期處於亢奮狀態, 影響睾酮水準, 從而影響其生育能力。隨著人類生活方式、飲食結構和行為習慣的改變, 人群中肥胖率不斷增加, 通常認為肥胖是高血壓、II型糖尿病、心血管疾病的主要危險因素之一, 但近年來研究發現肥胖與男性不育症也有重要的相關性。肥胖主要通過內分泌失調、勃起功能障礙和精液參數異常三種機制導致MI的發生。肥胖男性體內白色脂肪組織明顯增加, 白色脂肪組織內芳香化酶P450水準較高, P450是雄激素轉化為雌激素的限速酶, 導致雌激素過高, 睾酮分泌減少。Fui等[32]證實, 肥胖男性體內血清睾酮水準隨著體重指數 (Body mass index, BMI) 的增加而降低。勃起功能障礙是肥胖男性患者不育的常見原因。肥胖在引發心血管疾病的同時可導致遲發性性腺功能減退症和血管內皮功能障礙等。遲發性性腺功能減退症通過改變男性體內睾酮與雌激素水準而導致繼發性勃起功能障礙;而陰莖血管內皮功能障礙可導致一氧化氮合酶合成能力降低, 繼而影響陰莖血管的擴張和充血。肥胖可引起精液參數的改變, Eisenberg等[33]研究表明, BMI的增高與低精液量、低精子總數、低精子密度成線性相關。國內學者武學清等[34]將324例男性不育症患者根據BMI進行分組發現, 肥胖男性的精子頭部缺陷率顯著增多, 精漿鋅含量和精子頂體酶活性顯著降低。
綜上所述, 遺傳因素、職業因素、環境因素和不良習慣可通過損傷男性生殖器官、影響內分泌功能、改變精液參數等方面影響男性不育。因此, 避免職業暴露、改善生活環境、改掉不良生活習慣均有利於預防和控制影響男性不育的危險因素, 提高男性生育能力。