[方法]

透過中國專利公佈公告網站檢索治療痛風的中藥組方，提取資料並建立資料庫。 透過頻數統計、Apriori演算法、因素分析及系統聚類方法進行用藥特性分析。 在中藥系統藥理學分析平台中取得核心藥物組合的中藥靶點，在人類基因資料庫、人類線上孟德爾遺傳資料庫中獲得痛風疾病靶點，取兩者靶點交集，將其導入Cytoscape 3.9.1軟體，應用ClueGo插件對藥物組合進行京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ,KEGG）富集分析。 將交集靶點導入STRING資料庫，建構蛋白互作（protein-protein interaction,PPI）網絡，選取部分關鍵靶點，使其與對應的中藥活性化合物進行分子對接。

[結果]

納入治療痛風的專利中藥組方共508項，涉及中藥401味，用藥頻數共6082次，藥物類別以利水滲濕藥為主，其次為補虛藥、清熱藥及活血化瘀藥 等。 關聯規則分析得到二項關聯規則3條，三項關聯規則5條。 因子分析共提取出8個公因子。 系統聚類分析得到3組藥物組合，藥物組合富集的共同生物路徑56條。 分子對接結果顯示，槲皮素與腫瘤壞死因子（TNF）的結合效果最好，黃芩素與白血球介素-6結合效果次之，槲皮素與三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白2的結合效果較好。

處方篩選結果

經初步檢索，得到676項國家專利組方，依納入及排除標準篩選，最終取得專利組方508項，所納入專利公佈時段為1999年9月至2022年1月。

中藥頻數分析

508項專利共涉及中藥401味，藥物頻數累計6082次。 其中頻數>55次的藥物共30味，排名前5的高頻藥物有茯苓、牛膝、黃柏、蒼朮、薏苡仁。 對頻數>55次的藥物進行功效類別分析，功效類別使用頻率佔比最大為利水滲濕藥（13.91%），其次是補虛藥（8.27%）、清熱藥（7.05%）、活血化瘀藥 （6.99%）。

中藥核心複雜共現網絡構建

運用SPSS 26.0軟體中的組間聯結聚類演算法，將16味核心藥物進行聚類分析，並繪製譜系圖，結果得到3組核心藥物組合。

H1組：黃柏、蒼朮、牛膝、薏苡仁、茯苓、萆薢、澤瀉、威靈仙；
H2組：川芎、羌活、當歸、黃芪、地黃；
H3組：甘草、金錢草、雞血藤。

3 討論

茯苓內含茯苓多醣，可藉由調節轉運體尿酸轉運體1、有機陰離子轉運體1的表達，增加尿酸排泄，減少腎臟病理損傷。 高頻藥物中牛膝、黃柏、蒼朮、薏苡仁即為四妙散的組成藥物，核心藥物聚類H1及公因子F1亦以四妙散為基礎方化裁，突顯四妙散在治療痛風的專利 組方中的重要地位。 此方出自張秉承的《成方便讀》，方中黃柏主入下焦，清熱燥濕，蒼術燥濕健脾、祛風散寒，牛膝補肝腎強筋骨，薏苡仁利濕健脾、舒筋除麻痺，此四藥合用，可去濕熱、除麻痺症，後世諸多醫家臨床用治痛風，成效顯著。 聚類H1在四妙散原方的基礎上加入螢薢、威靈仙、茯苓、澤瀉等藥物，其中螢薢利小便、分清濁，威靈仙祛風濕、通經絡，茯苓運中焦健脾滲濕，澤瀉利水降脂，茯苓與澤瀉又為《金匱要略》茯苓澤瀉湯中的主藥，原治“胃反，吐而渴欲飲水者”，有溫陽利水、化飲降逆之功，強於清洩濕熱，此四味藥合用，共奏祛濕洩濁之效。

藥物分析可見大量補虛藥的運用，其原因有二：一者，助邪外出。 補虛藥多為補氣藥，且歸脾經，運用補氣藥能補氣健脾、布散津液，如二項關聯中白術-茯苓組合，白術為“補氣健脾要藥”，茯苓利水滲濕，兩藥相合則水濕不生，濕邪亦有出路。 二者，補虛扶正。 正邪交爭日久，易導致臟腑氣血虧虛，患者出現心悸氣短、唇甲色淡等氣血虧虛表現，宜使用四物湯加減，如聚類H2與公因子F2，配伍中以黃耆替芍藥，可增強健脾溫陽、補益中氣之功效，充分體現了現代醫家重視補虛藥的運用。

聚類H3及公因子F4～8中常配伍活血化瘀藥，如雞血藤活血通絡、養血榮筋，丹參活血祛瘀、涼血止痛，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，配伍此 類藥物可養血活血，增強化瘀止痛之功。 現代諸多醫家亦認為痛風以內傷為主，倡導從「濁」「瘀青」角度認識痛風的發生發展。 如朱良春先生認為，痛風為“濁瘀麻痺”，緣於濁毒瘀結，並與清濁代謝紊亂有關。 朱彩風等臨床觀察發現，痛風辨證主要在於濕濁（或痰濁）與瘀阻。 範黎明等也提出，痛風的病理因子為「濁」和「瘀」。 以上分析結果表明，專利複方治療痛風以「濕濁瘀阻」為核心病機，多施以利水滲濕法，同時兼顧清熱涼血、補氣健脾、活血化瘀等。

聚類H1～H3藥物進行KEGG通路富集分析，發現三組同時涉及TNF、HIF-1、TLRs、IL-17等多條訊號路徑。 痛風由尿酸鈉晶體沉積在關節和關節周圍間隙引起，並啟動發炎反應和大量浸潤性嗜中性球、滑膜細胞和組織巨噬細胞的募集循環。 巨噬細胞膜表面有TLRs，可辨識病原相關分子模式（PAMP）。 TLRs家族中TLR2、TLR4辨識MSU，並傳導訊號刺激巨噬細胞活化。 TLR訊號傳導磷酸化轉化生長因子-β活化激酶1(TAK1）後，與痛風病患高表現的IL-17共同活化MAPK通路，TAK1仍可活化核因子-κB (NF-κB），入核的NF-κB啟動促發炎因子編碼基因，轉錄TNF-α、IL-1β，與MAPK訊號路徑共同誘導發炎因子IL-6的表達。 TNF-α能夠誘發人類幹擾素-γ(INF-γ）及IL-1β釋放，促進滑膜細胞產生活性氧及活性氮，增強發炎反應。 MSU結晶也可透過對溶小體的破壞，觸發核苷酸結合寡聚化結構域樣蛋白3(NLRP3）發炎複合體的活化，進而活化半 胱天冬酶1，導致前IL-1β裂解，釋放成熟的IL-1β，引起痛風發作。 同時HIF-1在低氧條件下被激活，活化NLRP3，進一步導致痛風發作，加重局部發炎與關節疼痛。 因此，筆者推測核心藥物組合可藉由作用於上述靶點，抑制發炎因子產生。 進一步應用分子對接方法驗證，黃柏、甘草中槲皮素與標靶TNF，牛膝中黃芩素與標靶IL-6都有良好的結合。 尿酸排泄減少導致MSU結晶沉積，痛風反覆發作或加重。 ABCG2是尿酸轉運蛋白的重要成員，其功能失常，極大程度上增加了痛風的風險。 專利組方中部分核心藥物，如金錢草、黃柏、黃耆等藥物中均含有槲皮素，可透過標靶調控尿酸鹽轉運蛋白ABCG2，促進尿酸排泄，進而治療痛風。 研究結果初步明確，專利組方核心藥物組合可透過抑制發炎因子釋放並標靶調控ABCG2，促進尿酸排泄，發揮治療痛風的作用。

綜上所述，本文對治療痛風的國家專利組方進行用藥規律及潛在作用機制分析，並透過對痛風傳統方劑的類比，顯示專利複方治療本病以「濕濁瘀阻」為核心病機， 多從濕、瘀、虛三方面著手，處方常以四妙散、茯苓澤瀉湯和四物湯等為基礎化裁，核心藥物組合主要透過控制發炎因子分泌及免疫調節相關訊號通路，如TNF 、HIF-1、TLRs、IL-17等多條訊號通路，以及調控尿酸轉運蛋白ABCG2來發揮治療效果。 本研究可為臨床中醫藥治療痛風、分析中醫作用機制提供研究想法與參考。