腦中風是當前全球高致殘率和高致死率的第二大疾病[1],也是我國面臨的巨大挑戰，根據2019年全球疾病負擔研究的結果顯示，我國2019年新增腦卒中病例394萬例，流行病例2876萬例，腦中風死亡219萬例[2]。腦中風除了受到傳統風險因素，包括家族史、生理因素(如肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病、心房顫動)和生活方式行為(如吸煙、身體不活動、飲食不良和飲酒過量)的影響[ 3]。近年來研究表明，睡眠時間的改變與腦中風也密切相關，本文將從睡眠時間與腦中風流行病學研究、可能的生物學機制及中風後睡眠結構和情緒認知障礙的改變進行綜述，提高臨床醫師對睡眠時間的關注度，為腦中風患者的預防和早期診治提供最優治療方案。

1 日間小睡與腦中風

1.1 流行病學研究

日間小睡在世界許多地區很常見，在我國國家代表性研究中，超過50%的中老年人有日間小睡的習慣，日間小睡被人們認為是一種健康的生活方式。 1篇針對7887例年齡在20～74歲受試者睡眠時間的橫斷面研究顯示，夜間睡眠7～8 h、日間小睡<1 h或不小睡個體患腦中風的風險較低；夜間睡眠≥ 9 h合併日間小睡≥1 h、夜間睡眠<7 h合併日間小睡>1 h或不小睡個體患腦中風的風險顯著升高[4]。且Yuanyuan Fang等[5]關於腦中風患者和追蹤5年習慣性睡眠時間相關性研究也發現，夜間睡眠時間短，加上不小睡，腦中風風險最高，且這項研究結果在女性、45～ 65歲的人群以及患有某些代謝症候群的患者中更為顯著。 Lue Zhou等[6]日間小睡對腦中風影響的研究顯示，正午小睡>90分鐘與缺血性腦卒中之間存在顯著相關性，但與出血性腦卒中無關，且在超重人群中尤為明顯。此外，一項對524408名參與者和5875例腦中風患者進行劑量-反應Meta分析中，線性趨勢表明，日間小睡每增加10分鐘，腦中風的風險就會增加3%[7]。由此可見，無論夜間睡眠時間長與短，日間小睡<1 h, 腦中風發病風險較低；而日間小睡≥1 h, 腦中風發病風險則較高，這在特徵性群體中更顯著。

1.2 日間小睡導致腦中風可能的機制

日間小睡被認為是一種潛在而強大的「公共衛生工具」,可以抵消睡眠問題造成的短期和長期負面後果[8]。以下從3個方面解釋日間小睡可能導致腦中風的發病機制：①與腦中風發作高峰相似的相關性因素。腦中風發病的早晚高峰與身體活動早晚高峰高度平行，顯示休息或小睡後身體活動的突然變化是腦中風的觸發因素[7]。一項基於社區多中心對4757名參與者關於日間小睡與腦卒中關係的前瞻性隊列研究證實[9],日間小睡可能會擾亂下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，且醒來時血壓和心率迅速升高，這與日間中風的雙峰發作模式相似，而且血漿兒茶酚胺參與睡眠、覺醒和喚醒狀態的全局調節，其濃度隨著睡眠的加深而降低，醒來後迅速升高，這些都可能導致腦中風的風險增加。同時，H S Dashti等在123個日間小睡基因座對日間小睡的遺傳決定因素的研究中發現，白天小睡後夜間血壓飆升，頻繁的小睡和更高的血壓互為因果關係[10],這些都可能導致腦中風的風險增加。 ②日間小睡影響正常睡眠週期。正常的睡眠結構週期分為兩類，即非快速動眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快速動眼(rapid eye movement, REM)睡眠，NREM與REM交替出現，交替一次稱為一個睡眠週期，兩種循環往復，每個週期90～110分鐘。其中REM受交感神經支配，特徵為突然快速動眼，呼吸頻率升高，骨骼肌張力降低，大腦代謝率高，低電壓和高頻腦電圖的皮質活動不同步；NREM睡眠受副交感神經支配，包括第1階段至第4階段睡眠，其中第3階段和第4階段是由低頻高振幅的δ波組成，被視為慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)[11,12,13, 14]。 REM睡眠發生在NREM睡眠之後，通常需要1 h以上，當日間小睡>1h時，個體可能會出現以交感神經活動為主的REM舒眠。 1篇對中國3070名年齡在18～80歲人群關於日間小睡與微血管關係前瞻性隊列的橫斷面研究顯示[15],NREM睡眠中的SWS,可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，並減少交感神經活動引起的皮質醇釋放和兒茶酚胺產生。 ③日間小睡有助於總睡眠時間。 REM睡眠涉及睡眠週期中的大腦恢復，且與睡眠時間成比例相關，短暫的日間小睡時間可能不會形成有效的快速動眼期，這可能與更高的腦中風風險有關[16]。

2 夜間睡眠與腦中風

2.1、流行病學研究

長睡眠時間和短睡眠時間都與腦中風發病風險有關，呈U型關係，長睡眠時間產生強烈影響，呈J型關係[17,18]。長睡眠時間和短睡眠時間都是腦中風結局的預測因素，長睡眠時間是腦中風死亡率的重要指標[19]。 1篇日本年齡≥35歲成人睡眠時長與腦中風死亡率風險的隊列研究顯示，長睡眠時間(每天≥9 h)與總中風死亡率和缺血性中風死亡率的危險比(HR)和95 %置信區間(CI)分別為1.51(95%CI,1.16～1.97)和1.65(95%CI,1.16～2.35);短睡眠時間(睡眠時間≤6 h)與全腦中風死亡風險降低相關(HR0 .77;95%CI,0.59～1.01),出血性中風死亡率風險顯著降低(HR0.64;95%CI,0.42～0.98;趨勢P=0.08),男性的風險顯著降低(HR0.31;95 %CI,0.16～0.64)[20]。 A Katharina Helbig等[21]腦中風睡眠時長的研究顯示，睡眠時間≥8至9 h與6至8 h相比，腦中風發病風險增加45%(RR1.45;95%CI,1.30～1.62 );睡眠時間≤5h與7至8h相比，與男性腦中風險增加的趨勢相關(aHR1.36;95%CI,0.95～1.94),而女性腦中風險增加(aHR0.68;95%CI0 .40～1.18)。多項研究[22,23,24]一致證實，長睡眠時間與全腦中風和缺血性中風發病風險增加相關，且與女性出血性中風的發病風險相關性顯著，可能是總中風的潛在預測因素/標誌，尤其是老年人；而短睡眠時間與出血性中風發病風險增加有關。 1篇日本對1268名高血壓患者追蹤50個月的研究顯示，在平均年齡70.4歲的高血壓人群中，睡眠時間<7.5h與≥7.5 h相比，無症狀腦中風的風險增加2.5倍，睡眠時間<7.5 h的受試者發生腦中風的風險增加了兩倍[25]。在一項針對患有高血壓且人群特徵為65歲以上的中國成年人中，同樣觀察到睡眠時間長和短都會使腦卒中風險增加[26]。此外，Xingyue Liu等[27]對睡眠時間在自然停經和腦中風之間的中介作用研究中顯示，夜間時間的過長或過短部分介導了圍絕經期與更年期和腦卒中之間的關聯。總中風與長睡眠時間的相關性在≥65歲、高血壓、高血脂或糖尿病患者似乎更為明顯。美國睡眠醫學學會和睡眠研究學會的聯合共識聲明表明，7～9 h的睡眠是「支持成年人最佳健康」的適當時間[28]。綜上所述，長時間睡眠增加腦中風的死亡風險，與缺血性腦中風發病風險顯著相關；短時間睡眠與出血性腦中風風險顯著相關，當腦中風合併高危險因子如年齡、高血壓、糖尿病等時，相關性似乎更顯著。

2.2、夜間睡眠時長導致腦中風可能的機制

2.2.1 長睡眠時間導致腦中風的發病機制

長睡眠時間，有兩種途徑導致腦中風風險增加，一個重要的生物學途徑是透過炎症，長期睡眠與發炎生物標記水平的增加有關。長睡眠時間與大多數炎症標記物之間存在密切關係，且呈正相關，可能直接導致炎症，高度炎症通過與炎症相關的並發症的惡化與長睡眠時間有關。睡眠相關的發炎因子包括TNF(腫瘤壞死因子包括TNF-α)、白血球介素(IL-1、-6和-17)、C反應蛋白(CRP)、凝血分子、細胞黏附分子和內脂素等，其中IL-1β、TNF-α刺激白血球產生IL-6,從而促進CRP的產生[29]。 M A Grandner等在不同種族人群間關於極端睡眠和CRP升高關係的研究顯示[30],睡眠時間與CRP升高有關，長時間睡眠的發現是最有力的，CRP和睡眠持續時間之間的關係可以最好地表徵為J形。 CRP是與人類急性期反應(對發炎刺激的血漿蛋白形成反應)相關的主要標誌物，一種穩定的標誌物，沒有明顯的晝夜節律，透過一種涉及IL-6、TNF-α和白血球介素105的途徑在肝臟中合成的，已被證明在血管內皮的發炎過程中發揮作用。一項針對41786名參與者追蹤8年的華人族群關於睡眠時間與腦中風風險交互作用的前瞻性隊列研究顯示，發炎標記物的增加還會損害血糖穩定性和β細胞功能，進而導致腦中風風險增加[31]。另一個重要途徑是長時間的夜間睡眠會增加食慾素的活性導致高水平的血脂，以低密度脂蛋白(LDL)增加顯著，LDL隨後在動脈壁中積聚並激活內皮細胞，從而增加黏附分子的表達，內皮細胞產生趨化因子，促使單核細胞、自然殺手細胞和T細胞遷移到該部位並開始產生促發炎細胞因子進而增加腦中風風險[29]。

2.2.2、短睡眠時間導致腦中風的發病機制

睡眠時間短破壞血壓晝夜節律和自主神經平衡，使夜間血壓升高，交感神經系統興奮，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸來增加血管阻力、心輸出量及皮質醇水平，這會進一步損害腦組織，加速腦中風的風險。短睡眠時間也會導致胰島素阻抗，從而改變血管內皮功能，導致異常的纖維蛋白溶解和全身炎症，併升高CRP水平和高凝狀態，這往往會促進動脈粥樣硬化和隨後的腦卒中[32 ]。 Valerio Brunetti等關於睡眠和腦中風的研究發現，睡眠時間短會造成體重增加，進而加劇腦中風危險因子風險[33]。其機轉是透過褪黑激素分泌減少、飢餓激素增加和瘦素蛋白質水平降低，增加食慾，造成體重增加。其中褪黑素(5-甲氧基-N-乙醯丙胺)是一種調節晝夜節律和睡眠-覺醒週期的松果體激素，影響食慾[34]。瘦體素蛋白是一種脂肪細胞衍生的勝肽，可活化大腦中的飽腹網絡，是食物攝取和能量消耗的調節因子，可抑制食慾[35]。飢餓激素由胃產生，向中樞神經系統發出燃料狀態的訊號，刺激食物攝取[36]。以上研究顯示，短時間睡眠導致腦中風風險增加可能的機制，包括增加血壓和心率、提高交感神經系統活動、調節激素如瘦素和胃飢餓素以控制食慾、增加體重以及影響主要神經內分泌應激系統的活動。

3、特殊類型的睡眠時間–睡眠剝奪與腦中風

睡眠是維持健康生活的基本要求，然而，全世界有數百萬人出現睡眠不足。睡眠剝奪主要是指因環境或自身原因喪失了生物體正常的睡眠時間或使得睡眠時間碎片化，造成個體多系統、多生理功能異常的一種睡眠不足狀態，睡眠剝奪與心腦血管事件發病風險增加相關[37,38,39]。睡眠剝奪是腦中風、冠狀動脈心臟病和心血管疾病的潛在獨立預測因子[40]。以下是睡眠剝奪導致腦中風可能的機制。

3.1、發炎反應

睡眠剝奪可直接導致單核細胞促發炎細胞因子反應的功能改變和促氧化環境，活化經典壓力反應，從而導致不良的缺血結果，在腦中風的早期階段，可加劇全身缺血後的神經發炎和神經變性，增加抑制腦中風後軸突發芽的基因表現[41]。有研究發現，實驗性睡眠剝奪(即夜間部分睡眠剝奪，或多個夜間的睡眠限制，統計單一或多個夜間的睡眠不足，不包含睡眠碎片的方法[42])會增加心房機電(atrial electromechanical delay, AEMD)延遲，增加交感神經系統活動和氧化反應誘導發炎介質產物，並活化促發炎系統。 AEMD是心房顫動的常見電生理特徵，可以非侵入性技術組織多普勒成像(TDI)進行測量[43]。此外，另一項動物模型的研究也表明，腦中風前的睡眠剝奪重新編程了對損傷的信號反應，睡眠剝奪預處理後，預處理通常由低於閾值的有害或非有害刺激誘導，並對隨後的缺血性損傷產生顯著的腦保護，發炎反應降低，在缺血性腦中風急性期，睡眠剝奪的持續時間和重複次數增加會產生有害影響腦中風演變和功能恢復[44]。這都說明，睡眠剝奪可透過活化發炎反應加劇缺血性腦中風發病風險。

3.2、MCH、OX系統及遺傳學因素

在M Pace等[45]動物研究表明，動物在發生缺血性中風之前，REM睡眠顯著增加，這期間發現睡眠剝奪對缺血性腦卒中前的動物具有神經保護作用，動物發生缺血性中風後REM睡眠顯著減少，缺血性腦中風與睡眠剝奪的關係可能與黑色素濃縮激素(melanin concentrating hormone, MCH)和食慾素/下視丘分泌素(orexin/hypocretin, OX)系統基因的表達相關。 E Cam等[46]關於腦中風前睡眠剝奪具有神經保護作用研究發現，睡眠剝奪會導致睡眠反彈並減少大腦損傷，而睡眠反彈可能與神經保護作用有因果關係，將中風前的睡眠剝奪與缺血液預處理進行了比較，缺血預處理通常由低於閾值的有害或非有害刺激誘導，並對隨後的缺血損傷產生顯著的腦保護。長時間的清醒，強迫睡眠剝奪後是慢波活動睡眠持續時間和睡眠強度補償性增加，稱為睡眠反彈。此外，Chun Seng Phua等[47]在動物研究中發現，持續的睡眠剝奪會使血漿甲狀腺激素降至極低水平，降低對感染的抵抗力，造成嚴重的負能量平衡，並降低大腦功能。多巴胺受體DRD1-4基因DRD2和多巴胺轉運蛋白基因(DAT)DAT1基因遺傳變異之間的相互作用介導了睡眠剝奪的神經行為後果。急性睡眠剝奪可誘發神經營養因子(特別是腦源性神經營養因子，BDNF)表現增加，可用於腦中風的缺血前/後處理[48,49]。 1篇綜述建議，睡眠剝奪篩檢應被視為社區初級腦中風預防的一部分，需要強調充足睡眠的重要性[50]。

4、腦中風後睡眠結構的變化

多項研究[51,52,53]分析了人類和囓齒類動物腦中風後的睡眠結構變化，其特徵是總睡眠時間和效率減少，SWS顯著減少、NREM1-3期睡眠增加、喚醒指數升高以及持續的睡眠-覺醒障礙[54,55,56,57]。 Marta Pace等人在動物研究中也得到類似的結果[58]。

SWS破壞可能在腦中風後的皮質迴路可塑性、神經保護和大腦廢物清除、感覺運動恢復中發揮關鍵作用[59,60,61]。驅動SWS減少和覺醒增加的潛在病理生理機制可能與皮質下類睡眠結構(如丘腦、海馬體和杏仁核)和白質束(如皮質脊髓-小腦束)的萎縮有關[62]。此外，有研究表明，腦中風後的功能恢復與神經迴路的重新映射有關，這種重組通常與囓齒類動物和人類梗塞周圍區域的低頻、高振幅振盪有關，這些振盪和SWS相關[59]。睡眠-覺醒障礙在室周小血管疾病合併腦中風患者中很常見，可能受到紋狀體和蒼白球等的影響，導致腦中風後的睡眠結構功能障礙[63]。一項小樣本研究顯示，後循環型腦中風患者睡眠-覺醒障礙更加顯著，後循環向小腦和腦幹提供血液，腦幹的上升喚醒系統(ascending arousal system, AAS)調節睡眠-覺醒開關，導致睡眠時間的變化，且小腦的血流量減少可能導致運動活動受損，進而導致睡眠時間提早[64]。腦中風後的睡眠-覺醒障礙與腦中風嚴重程度相似[65]。腦中風復健過程中睡眠結構的變化是神經可塑性的基礎，並且可以透過追蹤睡眠結構的這些變化來監測和評估腦中風後的功能恢復[66]。

5、睡眠時間與腦中風後情緒障礙的改變

腦中風患者大多留有殘疾、睡眠障礙和情緒障礙等併發症，而在情緒障礙中，腦中風後焦慮(post-stroke anxiety, PSA)和憂鬱(post-stroke depression, PSD)最為常見，患病率為24%～31%[67]。有研究確定了睡眠時間和憂鬱之間的雙向關係，睡眠時間短是憂鬱症發作和復發的危險因子；相反，憂鬱導致睡眠時間短，與睡眠時間長無明顯相關性[68]。另一項針對老年參與者的研究發現，睡眠時間短只與男性患者的憂鬱有關，但睡眠時間短與焦慮的關係並無性別差異[69]。腦中風前睡眠時間短可能是腦中風後憂鬱症的獨立風險因素，在腦中風患者中，睡眠<6 h的患者比睡眠7～8 h的患者更容易患憂鬱症，而睡眠>8 h的患者則不然。 Fei Liu等[70]針對15166名腦中風患者的數據研究中發現，在缺血性中風後3個月，PSA和PSD的發生率分別為11.2%和17.6%;與睡眠時間>7 h的患者相比，睡眠時間<6 h的患者更容易發生PSA和PSD,男性和女性之間沒有差異；與>7 h的睡眠時間相比，短睡眠時間(<6 h)顯著增加了3個月時 PSA的風險。此外，睡眠時間短與大學生罹患焦慮和憂鬱也有顯著的相關性[71]。睡眠時間短與PSA、PSD之間連結的潛在機制尚不完全清楚。睡眠時間短可能幹擾前額葉皮質、前扣帶皮質、杏仁核和紋狀體的功能，進而影響情緒調節。它還可以破壞大腦中的獎賞系統，增加皮質醇水平，使下丘腦-垂體-腎上腺軸失衡，並通過升高腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6和C反應蛋白水平來加重炎症反應[72 ]。腦中風後持續或惡化的短睡眠時間可能會進一步幹擾功能恢復，從而透過心理社會機制增加PSD的風險。另一種可能性是，腦中風前睡眠時間短是腦中風後憂鬱的症狀[73]。總之，睡眠時間短可使中風後PSA和PSD發病風險增加。

6 小結與展望

綜上所述，睡眠時間與腦中風在流行病學、發病機制等多方面聯繫密切，形成交互作用關係。目前，國內外科研工作者對睡眠時間與腦中風發病相關性的探究仍然存在一定局限性，許多潛在機制尚未得到科學的證實，且公眾對於睡眠時間的認識缺乏足夠的關注和重視，忽視了睡眠時間異常也可以作為高危險因子，增加腦中風的發病風險。在未來幾年，研究人員需進一步探索睡眠時間的具體幹預措施，如規範睡眠時長，合理分配日、夜間睡眠比例等，使其成為腦中風潛在的治療策略，為腦中風防治及預後提供更有價值的指導方案。