睡眠障礙是臨床上最常見的睡眠障礙，指與日間主訴相關的睡眠連續性障礙，其特徵為在有充足的睡眠機會的條件下，仍有睡眠時間不足和/或睡眠品質差的體驗，並對日間功能造成不良影響[1]。一方面，失眠是全球性的公共衛生問題，對醫療保健系統造成巨大的經濟衛生負擔；另一方面，失眠是各學科臨床就診患者最常見的主訴之一。為進一步加深臨床醫護人員對於失眠的認識，本文將從流行病學與發病機轉兩個面向對失眠進行深入探討。

1 流行病學
在有關失眠流行病學的研究中，失眠的盛行率差異較大，一方面與失眠診斷標準的選擇、失眠評估工具的不同密切相關；另一方面，與特定族群、國家、地區的差異有關。本文將探討國內外失眠的流行病學特徵，以期從中總結一定的規律，以供臨床參考。

1.1 不同評估標準的流行病學差異
全世界失眠症狀的盛行率為30%～35%，若採用較嚴格的診斷標準，如《美國精神疾病診斷與統計手冊》（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）、《國際睡眠障礙分類》（The International Classiﬁcation of Sleep Disorders,ICSD）等，失眠障礙的盛行率則降至3.9%～22.1%[2]。類似的是，CHUNG等[3]分別以DSM-IV、ICD-10、ICSD-2、DSM-V等評估失眠障礙的盛行率，分別為22.1%、4.7%、15.1%、10.8%。若單純以失眠症狀進行評估，盛行率為65.4%，納入定量標準時，其盛行率下降明顯。國內的相關研究也有類似的表現。 2017年一項針對採用量表或標準化問題評估失眠的研究的統合分析提示，中國普通人群失眠的盛行率為15.0%[4]，失眠的盛行率受評估工具類型的影響顯著。許多有失眠主訴的人並不符合失眠症的診斷標準，對於失眠的不同界定標準往往有不同的意義，這恰好說明了在多個層面上進行失眠流行病學研究的重要性。

1.2 失眠的盛行率正逐漸提升
加拿大針對3～79歲的家庭人口進行的一項具有全國代表性的橫斷面調查的結果顯示，夜間失眠症狀變得越來越普遍。 2007—2015年，失眠的發生率為23.8%，比2007—2009年間的16.8%增加了42%[5]。此外，美國成年人失眠的盛行率從2002年的17.5%增加到2012年的19.2%[6]。而2013—2017年期間，報告入睡困難和睡眠維持困難的美國成年人分別增加了1.43%和2.70%[7]。韓國成年人的平均睡眠時間從2009年的7.45小時減少到2018年的7.13小時[8]。在新型冠狀病毒流行期間，美國成年人的睡眠健康狀況較前部更差，尤其是60歲以下的成年人[9]。而我國失眠的盛行率也明顯增加，一般人的盛行率達到29.2%[10]，其中醫護人員失眠的盛行率更是達到38.9%[11]。可見，失眠的盛行率正呈現逐年上升的趨勢，應當更加註意失眠的預防以及具有成本效益的干預措施。

1.3 不同族群失眠盛行率的差異
女性失眠的盛行率大約是男性的1.5倍[12]。在澳洲的一項針對中年社區睡眠障礙盛行率的研究中發現，女性失眠的盛行率為15.8%，顯著高於男性（9.3%），調整年齡、體重指數（body mass index,BMI）和教育程度後，性別差異有顯著性[13]。類似的是，在中國一項全國性的橫斷面網路調查發現，女性的睡眠品質與男性相比更差[14]。眾所周知，睡眠能力和睡眠需求隨著老化的過程而降低。 LU等[15]的一項統合分析表明，中國老年人睡眠障礙的盛行率為35.9%，其中老年女性更常見。一項全國性觀察性研究的結果顯示，老年人主訴睡眠品質不佳的盛行率從2008年的34.87%上升至2018年的47.67%，短睡眠時間從5.29%增加到8.37%[16]。有趣的是，一項國內失眠流行病學的統合分析顯示，中國年輕人似乎比老年人更容易失眠，其中老年受試者組的失眠總盛行率為11.6%，顯著低於年輕受試者的失眠盛行率（20.4%)[4]。可能與當前社會年輕人面臨更多的壓力、更頻繁的高科技產品的使用、更嚴重的睡眠節律紊亂有關。上述不同族群失眠盛行率的特徵或許可以為臨床上辨識失眠的高風險族群提供參考意義。

2 發病機制
失眠普遍存在，不僅影響人們的生活質量，也帶來了巨大的衛生經濟負擔，因此，有必要對失眠的發病機制進行深入探討，以期為臨床診療提供理論依據。

2.1 過度覺醒模型
過度覺醒模型是用來解釋原發性失眠患者病理生理機制的模型之一，它將慢性失眠的產生同心理與生理因素的相互作用連結在一起，顯示失眠患者在24h內都存在生理、皮質、認知過度興奮的狀態，既是失眠主要的病因也是失眠的持續因素[17]。與睡眠良好者相比，失眠患者表現出更多的皮質和周邊覺醒，二者之間的時間連續性是紊亂的[18]。

失眠患者常出現頻繁的生理變化，如體溫升高、心率變異性增加、基礎代謝率增加、皮質醇分泌增加、腎上腺素分泌增加等面向。生理失調可能不只是失眠的結果，也是失眠的原因之一[19]。腦電頻譜分析可透過分離不同頻率的腦電波來量化腦電圖訊號，研究發現，失眠患者在清醒和睡眠期間表現出顯著的β波頻率增加，這表明存在持續皮質過度覺醒的現象[20] 。認知方面的過度覺醒往往被定義為過度擔憂與沉思的傾向。失眠患者的睡前認知活動明顯增加，主要表現為選擇性注意與睡眠相關的線索，並不斷「努力讓自己入睡」。這本身就是一種矛盾，與睡眠的本質相悖，也是大部分人處理失眠時常犯的錯誤。這不僅達不到入睡的目的，反而強化了失眠本身，形成失眠與過度覺醒之間的惡性循環。此外，這種認知覺醒可能與情緒反應相互作用，調節認知覺醒與生理覺醒之間的關係[21]。

2.2 3P模型
失眠的3P假說是用來解釋失眠障礙的發生、發展和維持的廣為接受的病因理論模型，它同樣是失眠認知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia,CBT-I）的指導理論之一，解釋了急性失眠的發生以及慢性失眠的發展與維持。 3P模型又稱三因素模型，指的是易感因素（predisposing factor）、促發因素（precipitating factor）和維持因素（perpetuating factor)[22]。易感因素包括了生物、心理和社會因素。生物因素如遺傳易感性、睡眠覺醒相關遞質改變、壓力系統功能亢進、基礎代謝率、情緒反應性和睡眠反應性的增高等；心理因素即容易失眠的個人特質，如敏感，追求完美，或過度沉思、過度憂慮的傾向；社會因素如不規律的生活作息、與床伴的上床時間不一致等。促發因素往往是應激性的生活事件以及軀體疾病和精神障礙等，在與易感因素的相互作用下，導致急性失眠的產生。維持因素是指為了應對失眠而採取的一系列適應不良的措施，這往往導致睡眠機會與睡眠能力的不匹配，引起睡眠效率的降低，從而加劇了急性失眠向慢性失眠的轉化。主要包括在床上從事非睡眠活動（看手機、玩遊戲等）、醒著長時間待床的傾向、不規則作息、長時間午睡和反覆日間打盹等。事實上，充足的睡眠機會並不一定意味著良好的睡眠。 CBT-I的重點是消除失眠的維持因素，也就是改變病人應對失眠的不良行為模式。簡而言之，失眠就是有失眠易感性的人群，因為某些生活事件的誘發而產生急性失眠，並在適應不良的基礎上進展為慢性失眠。

值得注意的是，在3P模型的基礎上增加了「條件性覺醒」的概念，從而拓展成為「4P模型」。此理論認為古典制約同樣參與了慢性失眠的形成，同樣涉及環境刺激對睡眠中個體的喚醒作用，即在外界環境的影響下，床與覺醒狀態形成了較為堅固的內在連結。正常人睡眠與床之間有形成穩定的經典條件反射，而失眠的患者往往因與睡眠無關行為的增加而導致床與睡眠之間的聯繫被減弱。隨著時間的推移，睡眠環境與失眠的配對會導致睡眠環境本身的喚醒增加。然後，這個循環變得自我強化，並且隨著睡眠環境與失眠的反覆配對，進一步深化「喚醒」同床之間的條件反射，從而形成失眠的惡性循環。

2.3 神經生物學模型
失眠的神經生物學模型試圖用大腦的結構與功能來解釋失眠發展的原因。睡眠-覺醒的維持一方面受內穩態系統（恆定係統）和生物節律的調節；另一方面也受覺醒系統的調控，二者相互拮抗，達到平衡[23]。當覺醒系統過度活化和/或促睡眠系統受到抑制，均會使睡眠-覺醒週期紊亂，進而導致失眠的發生。結構神經影像學也同樣發現失眠患者有特定腦區的類似覺醒的活動，如前額葉、海馬、顳葉、前扣帶回和松果體等[24,25,26,27]。這些腦區的異常放電往往會透過各級投射纖維的作用，一方面透過促睡眠系統或覺醒系統來影響睡眠-覺醒週期的調控，另一方面透過影響情緒反應、認知功能等來影響睡眠的過程。但是目前關於失眠的神經影像學的相關研究仍缺乏一致性的腦結構與功能損傷的證據[28]。可能與研究族群的異質性、樣本量大小、研究設計、影像資訊擷取技術等相關，因此提高神經影像學研究的可重複性或許是目前研究的重點之一。

2.4心理生物抑制模型
心理生物抑制模型以正常而非病理的角度為出發點，認為失眠是由於與正常睡眠相關的去喚醒過程受到抑製而引起的。此模型認為良好的睡眠是自動性與可塑性共同作用的結果。自動性是指良好的睡眠是人類有機體的自然狀態，是一種無意識的過程。可塑性是指睡眠-覺醒系統的吸收與調整的能力，以適應真實環境的變化。失眠可能是由於促進良好睡眠的過程受到抑製而引起的，並削弱自動性與可塑性[29]。 CBT-I可能透過克服這種抑制機制，並重塑適應性的心理和環境條件，以達到改善睡眠的目的。

失眠患者往往選擇性注意壓力源或失眠本身，試圖入睡並進一步增加睡眠努力，抑制了睡眠-覺醒的自動性。這就是失眠的心理生物抑制模型中的注意-意圖-努力（attention-intention-effort,A-I-E）路徑[30]，這三個因素共同阻礙了睡眠相關的去覺醒過程，導致急性失眠向慢性失眠的轉化。

2.5 壓力素質模型
根據3P模型下失眠的概念，易感因素因與促發因素相互作用，進而引起急性失眠。壓力是失眠的常見誘因，慢性失眠患者往往在急性失眠後經歷更多的壓力事件，也就是說壓力同樣是慢性失眠的維持因素。在這種背景下，「睡眠反應性」的概念被提出，即壓力暴露導致睡眠紊亂的程度。具有高反應性睡眠系統的人遇到壓力時往往會因不恰當的應對策略而導致睡眠急性惡化，而那些具有低反應性睡眠系統的人在壓力下的睡眠模式只受到較小的干擾[31 ]。此模型認為針對壓力和認知情緒過度喚醒的適應不良因應策略可能是導致失眠發展的因素之一。福特壓力失眠反應測試（ford insomnia response to stress test,FIRST）正是在這個模型背景下被設計出的量表，旨在識別因應對挑戰的不良策略而導致睡眠紊亂的個體。此外，與壓力相關的緊張、擔憂、失落等不僅會引起睡眠-覺醒系統的紊亂，還會增加精神疾病發生的可能[32]。根據失眠的壓力素質模型，高睡眠反應性和足夠的壓力事件的結合可能會導致更持久的失眠症狀，並且從長遠來看，其患失眠以及其他精神疾病的風險更大。不難看出，透過降低個體對於壓力反應的易感性可能是預防失眠發作的重要方法。這些發現有助於臨床醫生識別在壓力下易患失眠的對象，進而改善失眠的預防和治療。

2.6 情緒調節模型
情緒調節模型指出失眠的產生可能是由於情緒調節的功能障礙所引起的。失眠患者的情緒反應性增強，情緒適應的能力減弱，而這或許是失眠的風險而非失眠的結果。在快速動眼（rapid eye movement,REM）睡眠期間，健康人大腦藍斑停止釋放去甲腎上腺素。去甲腎上腺素的減少會阻斷記憶與情緒反應之間的聯繫，讓人們在睡眠中達到「情緒喘息」的效果[33]。而失眠患者失調的REM期睡眠往往會阻礙夜間情緒的調節，持續的情緒困擾正是失眠的原因之一。該模型認為，具有失眠易感性的人藍斑核調控相關神經元的「沉默」效應減弱，而對於顯著性網絡及相關迴路的敏感性增加，從而比正常睡眠者接收更多的信息，加大了情緒

記憶的負擔[34]。這是一種將失眠同其他精神障礙連結在一起的發展模型，不僅從新的角度解釋了失眠的發病機制，同樣提出了失眠症、焦慮症、憂鬱症、創傷後壓力症候群等共有的潛在機制。

2.7 內源性物質的調控
內源性物質，如荷爾蒙、神經傳導物質、細胞激素等同樣參與維持睡眠-覺醒週期的動態平衡。荷爾蒙如皮質醇，一方面可透過HPA軸維持相關腦區的高覺醒狀態；另一方面可透過刺激褪黑素的分泌參與調控睡眠節律[35]。神經傳導物質如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、麩胺酸和麩醯胺酸、多巴胺、去甲腎上腺素、食慾勝肽等往往會透過與中樞神經系統的相互作用來調控睡眠過程。此外，細胞因子，如腫瘤壞死因子、幹擾素、集落刺激因子、白血球介素等同樣參與了睡眠節律的調節。持續的睡眠障礙會導致發炎反應持續激活，進而對患者造成傷害[36]。總之，內源性物質對於睡眠的調控是複雜的，失眠的發生往往是多種內源性物質紊亂的結果，而每種物質之間並不是孤立存在的，往往還需要從系統的角度來看待。

2.8 其他
越來越多的研究關注腸道微生物群在調節睡眠品質中的作用。微生物群-腸-腦軸直接或間接參與調節睡眠-覺醒行為，並可能在失眠的發病機制中扮演重要角色。睡眠品質與腸道微生物組的組成之間存在雙向關係。一方面，腸道微生物組的消耗會加重非快速動眼（non-rapid eye movement,NREM）睡眠碎片化，從而導致睡眠品質下降；另一方面，睡眠中斷本身也會導致腸道微生物組組成的變化[37]。腸道微生物群可以透過調節細菌代謝物、內分泌訊號、神經元訊號和免疫反應等來調節睡眠-覺醒行為[38]。該領域的研究指出，透過腸道微生物群的標靶幹預可能是改善睡眠的潛在方法，但仍需進一步的探索。此外，韓鐵軍[39]從中醫辨證的角度出發，提出了失眠「心腎不交為本，升降失衡與氣血失調為因」的中醫機制學說，是對失眠的中醫基礎理論的進一步完善。

3 結語
失眠在全世界流行，一方面影響個人身體健康以及生活品質；另一方面造成巨大的社會經濟負擔。在其逐漸慢性化的病程發展下，失眠患者的人口基數以及失眠的發生率呈現逐年遞增的趨勢，這提示臨床應重視失眠帶來的健康問題、社會問題以及經濟問題。失眠的發病機制目前仍尚未有確切的定論，綜上各種失眠機制模型從不同的角度來解釋失眠的發生、發展和維持，為臨床醫師理解失眠、指導失眠的預防與治療提供了參考，甚至有些理論已經較成熟地運用於失眠的評估、預防與治療當中。值得注意的是，上述失眠的相關機制絕非互相排斥或彼此獨立的，而是相輔相成、相互補充的。身為臨床醫護人員，應加強對失眠高風險族群的辨識以及早期預防、診斷等，並依據失眠機制的相關理論模型，辨識失眠的持續因素，選擇有針對性、有效的治療方法。

睡眠障礙的流行病學及發病機制研究進展