精索靜脈曲張是因精索靜脈瓣膜功能障礙或回流受阻引起的一種男性生殖系統疾病，靜脈血反流而致血液淤滯，蔓狀靜脈叢發生不同程度的迂曲、伸長及擴張。近年來，男性不育症發病率越來越高，已經成為影響男女雙方感情以及家庭和睦的重要因素之一。男性人群精索靜脈曲張發病率為15%，不育男性人群精索靜脈曲張發病率更高，約為45%。精索靜脈曲張可導致患者睾丸部位血流動力學障礙，影響睾丸、附睾和精子功能，降低患者正常生育能力。精索靜脈曲張好發於青壯年男性，可引起睾丸萎縮、附睾炎症反應和精子生成障礙而導致男性不育，但其具體機制尚不清楚。本文分別從精索靜脈曲張對睾丸、附睾和精子的影響角度來綜述精索靜脈曲張引起男性不育的可能機制，為精索靜脈曲張的中醫針灸臨床診治提供理論依據。

1 精索靜脈曲張對睾丸的影響

1.1 睾丸萎縮

睾丸萎縮為精索靜脈曲張引起男性不育的一種重要表現形式，具體表現為精子不能生成或不能排出以及患側睾丸體積縮小，質地變軟，睾丸生精小管基底膜受損、變薄，支持細胞和各級生精細胞大面積脫落，管腔內精子數量大大減少，有的甚至見不到精子，管腔間隙也增大。精索靜脈曲張時，睾丸組織內微環境發生變化，可導致睾丸生精細胞壞死、生精小管上皮變薄及間質內Leydig細胞增殖，睾丸間質因膠原纖維大量沉積而引起睾丸的體積及質地發生變化。當左側精索靜脈曲張程度愈發嚴重時，右側睾丸組織的硬度和質地也會受到影響，進一步導致睾丸生精功能降低，最終造成男性不育。其次，精索靜脈曲張患者睾丸彈性變差。由於缺氧、血流動力學改變等因素，精索靜脈曲張患者睾丸組織氧氣和營養供應不足，也可以導致睾丸組織硬度或彈性發生變化，而睾丸質地與生精功能有著密切關係。因此，精索靜脈曲張不育患者生精功能受到嚴重損害，最終造成生精功能減弱或精子的品質變差。綜上，精索靜脈曲張引起睾丸萎縮導致精子生成、排出障礙造成男性不育。

1.2 血睾屏障破壞

睾丸生精小管與血液之間存在血睾屏障，主要由支持細胞間緊密連接組成，該連接是睾丸組織中最重要的屏障結構。精索靜脈曲張會導致氧化物質反應性增加及激素水準發生變化，從而破壞支持細胞間的緊密連接，而嚴重損害血睾屏障，導致生精上皮所依附的生精細胞發生大面積脫落，生精細胞數量嚴重下降，最終導致男性不育。當精索靜脈曲張損傷血睾屏障時可刺激睾丸內部發生自身免疫性反應，導致精子濃度及品質嚴重降低，睾丸內部的自身免疫反應會使大片精子發生凝集反應，使精子的數目和運動能力嚴重下降，影響精子和卵子的結合，造成不育。綜上，精索靜脈曲張能破壞血睾屏障並損害生精細胞和精子而影響男性的生殖功能。

1.3 內分泌功能紊亂

精索靜脈曲張患者精索靜脈血中去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺等激素水準會明顯升高，且精索靜脈曲張程度越嚴重，其激素水準升高越明顯。精索靜脈曲張患者隨著個別激素水準明顯增加，對應的受體表達量也明顯增加。因此，激素水準升高對精索靜脈曲張患者的影響也就更為明顯。其中，睾丸血管會因為5-羥色胺和兒茶酚胺類激素含量增加而過度收縮，從而嚴重影響睾丸的營養和氧氣供給，生精細胞受到嚴重損害；類固醇也可直接損害精子；此外，兒茶酚胺類激素氧化後產生活性氧也可損害睾丸組織細胞。

精索靜脈曲張患者促黃體生成素、抑制素T、催乳激素並未發生明顯變化，但雌二醇和卵泡刺激素水準均升高，抑制素B水準降低。精索靜脈曲張所致下丘腦-垂體-睾丸軸內分泌功能紊亂的原因，可能是由於多種因素使得睾丸支持細胞、間質細胞損傷，甚至凋亡所致。綜上，精索靜脈曲張可以引起內分泌功能紊亂來損害睾丸生殖細胞和睾丸組織進而降低精子品質和數量，造成男性不育。

2 精索靜脈曲張對附睾的影響

2.1 附睾炎症反應

附睾是精子修飾的器官，也是精子成熟的重要場所，與精子活力和存活率有直接關係。研究表明，與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者附睾炎性腫塊發生率更高，並且在不同精索靜脈曲張患者中，附睾炎性腫塊發生率也不同，雙側精索靜脈曲張患者附睾炎性腫塊發生率低於單側精索靜脈曲張患者，輕中度精索靜脈曲張患者附睾炎性腫塊發生率低於重度精索靜脈曲張患者。此外，有附睾炎性腫塊的精索靜脈曲張患者陰囊的溫度會受到嚴重影響，並且精漿中性葡萄糖苷酶含量會明顯降低，因此，精索靜脈曲張伴有附睾炎性腫塊的患者體內精子品質下降尤為明顯。

在正常成年男性中，由巨噬細胞、睾丸支持細胞產生的TNF-α、IL-1、IL-6等促炎細胞因數是參與調節精子發生和成熟的重要因素。與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精液中促炎細胞因數含量明顯增加，導致生殖系統內發生嚴重的炎症反應從而影響精子的生成過程，導致男性不育。綜上，精索靜脈曲張通過促進附睾發生炎症反應，提高陰囊溫度來影響精子活力和男性生育能力。

2.2 附睾上皮細胞受損

組織內發生氧化應激反應時可產生大量的活性氧和內源性促氧化因數，引起組織結構破壞和細胞功能受損。過度的氧化應激導致細胞膜、細胞核受到嚴重損害。與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者附睾內氧化應激水準明顯上升，從而損害附睾上皮細胞的結構和功能，使其不能夠完成正常生理功能，導致精子品質下降而造成男性不育。長期精索靜脈曲張會導致促凋亡蛋白基因（如Bcl-2關聯X蛋白）表達上升，抗凋亡蛋白基因（如B淋巴細胞瘤-2）表達下降。由於促凋亡蛋白基因表達量增加而啟動細胞程式性死亡，致使附睾上皮細胞、睾丸中各級生精細胞發生凋亡，也是精索靜脈曲張致男性不育的可能機制之一。綜上，精索靜脈曲張可通過氧化應激和誘導細胞發生凋亡，進而損傷附睾上皮細胞引起男性不育。

3 精索靜脈曲張對精子的影響

精索靜脈曲張對精子的影響有精子密度降低、精子活力下降。但精索靜脈曲張引起精子密度和活力變化的具體分子機制目前尚不明確，可能與一些基因的異常表達有關。Chen等在精索靜脈曲張患者中共篩選出149個高表達基因，但精索靜脈曲張患者精子中乳酸脫氫酶C、睾丸特異蛋白-1等的表達明顯降低，睾丸特異蛋白-1不僅參與精子的成熟，還可能調控精子的功能。哺乳動物精子尾部鞭毛鞘的形成與Roppin基因密切相關，而精子鞭毛鞘又是精子運動的重要結構，因此，Roppin基因直接影響精子活力。在精索靜脈曲張患者中，Roppin基因的表達水準會下降，而在精索靜脈曲張結紮術後Roppin基因表達得以改善。因此，精索靜脈曲張結紮術可能通過提高Roppin基因表達來改善患者的精子品質。研究發現，精索靜脈曲張患者精子HSPA2基因表達水準明顯降低，而Fas L基因表達水準明顯上升。精索靜脈曲張患者熱休克蛋白70-2表達水準的升高或降低均可影響精子染色質，最終導致精子DNA損傷，發生男性不育。

環氧合酶（cyclooxygenase,COX）是花生四烯酸與不飽和脂肪酸合成前列腺素的關鍵酶，包括COX-1和COX-2。其中COX-2可作為細胞炎症、能量代謝障礙的標誌物。與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精子中COX-1和COX-2基因表達量明顯增加，尤其是在精子的頭部、尾部及線粒體鞘外膜更加明顯。長期精索靜脈曲張患者COX-1和COX-2表達均會增加，從而使精子細胞炎症發生率增加以及能量代謝發生障礙，引起精子頂體反應能力下降，活動能力減弱，精子發育障礙，以及精子品質下降，進而導致男性不育。

精索靜脈曲張患者精子DNA碎片率明顯升高，與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精子DNA完整性明顯降低，這對於卵子受精、胚胎著床、胚胎發育、流產和妊娠都有不同程度的影響，也是導致不育的原因之一。並且正常成年男性精液量、精子密度、正常形態精子率、精子活動力均明顯高於精索靜脈曲張患者。

精子質膜中最為重要的鈣離子通道是Cat Sper1，不僅在精子超活化的過程中起決定性作用，也是精子穿卵所必需的結構。研究表明，將小鼠精子中的Cat Sper1基因敲除後，精子幾乎失去原有的運動能力，並且鞭毛也不能夠進行原有狀態的劇烈運動。故Cat Sper1基因缺失可降低精子的活力，即表現為精子獲能以及精子穿卵的能力下降，從而造成完全不育。精索靜脈曲張大鼠精子中Cat Sper1基因及蛋白表達水準均明顯下降。研究表明，Cat Sper1是環磷腺苷/環磷鳥苷途徑誘導鈣離子內流的關鍵環節，在敲除Cat Sper1基因小鼠精子中幾乎不能記錄到鈣離子內流，但在鹼化胞質的條件下，鈣離子內流又會出現。

Agarwal等篩選出了與生殖功能相關表達差異蛋白，這些蛋白表達與精子獲能、過度活化、頂體反應、活動力和透明帶結合等均有密切聯繫。研究發現SPANXB1、CY135R2、GSTM3、PARK7、CALGN基因表達可反映精子的異常及精索靜脈曲張的嚴重程度。綜上，精索靜脈曲張可以影響Roppin基因、COX、CatSper1基因、HSPA2基因和Fas L基因等表達來影響精子的品質和活力。

4 小結

精索靜脈曲張引起睾丸萎縮、血睾屏障破壞和內分泌功能紊亂，損害睾丸中生精細胞；精索靜脈曲張也可以引起附睾炎性腫塊和附睾上皮細胞受損影響精子的功能活動，精索靜脈曲張還可以導致精子活力下降和精子基因表達發生變化，影響男性精子的發生並且導致精子功能下降，從而造成男性不育。但其具體作用機制仍不完全清楚，還需積極探索，更加深入的研究。

 

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