前言

嚴重後天性顱腦損傷往往會導致患者發生意識障礙（DoC），其特徵在於重要腦區域的異常活動以及腦網絡內部和之間的破壞。由於現存的治療手段有限，研究人員探索了新的潛在療法：經皮耳廓迷走神經刺激（taVNS）。

taVNS在意識恢復過程中所扮演的角色，在最近的DoC患者應用研究中得到了證實。

關於其可能機制，目前的研究顯示，腦損傷和DoC患者產生影響的四個路徑：

A.下腦幹激活
B.上腦幹激活
C.去甲腎上腺路徑
D.血清素路徑。

此外，有六種不同的作用機制：

（1）激活網狀激活系統；
（2）激活丘腦；
（3）紋狀體激活，並重建皮質-紋狀體-丘腦-皮質環；
（4 ）透過激活顯著性網絡促進外部和默認模式網絡之間的負性連接；
（5）通過去甲腎上腺素途徑增加外部網絡內的活動和連通性；
（6）通過5-羥色胺途徑增加默認模式網絡內的活性。

關鍵腦區與網絡

後天性腦損傷是指出生後發生的，不是遺傳性、先天性、退化性或由出生創傷引起的腦損傷的總稱。導致後天性腦損傷的原因包括感染、缺氧和腦外傷，它們可誘發整體或局部性損傷的病理生理變化（例如：腦血腫，挫傷，瀰漫性軸突損傷），這些都可能誘發意識障礙。

意識障礙包含昏迷、無反應覺醒症候群以及最小意識狀態三種類型，判斷患者的真實意識水平，對醫生來說，具有極高的臨床難度。如果沒有採用合理且經過驗證的量表，可能會出現高達40%的誤診率。目前建議使用昏迷恢復量表修訂版（CRS-R表）對意識程度進行分類。

通常認為，上行網狀活化系統（ARAS）、丘腦和後扣帶回皮質是產生意識的三個基礎結構，使用FDG-PET掃描發現後扣帶回的代謝活性與DoC患者的意識水平相關。同時預設模式網路（DMN）、外部額頂網路(ExN) 和顯著網路(SN)同樣對意識恢復有重要作用。

總之，意識需要:

①關鍵大腦結構活躍性;
②內部DMN和ExN的連結性;
③ DMN與ExN之間的負連結性，這可能由SN控制;
④完整的皮質-紋狀體-丘腦-皮質環，如中央環路模型所述。

簡而言之，要恢復意識，必須至少部分地重新建立這些結構連接性，並且應該有針對性地採取具體的治療，以促進患者的康復。

迷走神經

迷走神經是第十對顱神經，是副交感神經系統的主要神經。透過對一名顱腦外傷15年後的UWS患者採用迷走神經刺激術（VNS）刺激4週後，觀察到患者的有明顯的臨床改善（CRS-R評分從5提高到10）。刺激3個月後，FDG-PET掃描研究顯示枕骨頂額葉皮質、基層神經節和丘腦區域的活性明顯增強。在6個月後，腦電圖結果顯示與意識相關的θ功率明顯增強。

為了更好的了解經皮耳廓迷走神經刺激（taVNS）對大腦活動的影響，研究人員選取健康對照組和DoC患者兩個資料庫進行不同的研究。 DoC患者為73歲心腦復甦後50天的UWS女性患者。在使用taVNS之前，患者有清楚的睡眠-覺醒週期，CRS-R總分為6（滿分23）。接受4週的雙側刺激後，患者CRS-R分數明顯改善（從6升高到13），且診斷結果從UWS上升到MCS。在其他MCS患者和其他創傷性腦損傷參與者的研究中，也證實了患者行為量表評分的改善。

迷走神經皮質通路

基於迷走神經的解剖結構，以迷走神經皮質途徑模型為代表，提出了四個路徑來解釋taVNS如何影響大腦活動。

首先，aVNS會導致三叉神經脊核的激活，進而導致孤核束的激活，這兩個核都位於下腦幹（迷走皮質模型的路徑A）。

其次，這些核團投射到腦幹上部，直接投射到藍斑，間接經由核副囊細胞和中縫核(迷走神經皮質模型的路徑B)。

第三，藍斑活化導致NE的釋放，而NE對許多腦部區域產生廣泛的影響（迷走神經皮質模型的路徑C）。 NE可能在不同的層次（突觸、細胞、微電路和網絡）中發揮作用，進而調節感覺運動反應和前額葉活動。所有結構層次的互動促進認知功能，如注意力、情緒、決策、動機、學習和記憶。 NE可用性的提高導致由藍斑支配的區域發生大規模的腦部網絡重構。

最後，中縫核活化導致5-羥色胺釋放並影響特定的大腦區域（迷走神經皮質模型的路徑D）。這種神經傳導物質對大腦的某些區域有親和力，如海馬體、下視丘、丘腦、伏隔核、小腦、前、後扣帶皮質和背側前額葉皮質。這些投射增加了DMN的活動，減少了感覺運動網絡的活動。

迷走神經皮質路徑在DoC的應用

基於已經討論過的意識的神經相關性，我們認為可以透過迷走神經皮質路徑模型來解釋DoC患者的恢復情況。我們假設taVNS遵循上述四個路徑來提高DoC患者的意識水平，並且可以透過對大腦活動和意識水平的六種特定作用機制進行解釋。

首先，根據路徑A和B，藍斑和中縫核被活化。這些核團位於ARAS，參與覺醒和一些自主功能的改善（機制1）。一旦上腦幹被激活，則透過直接投射激活皮質下結構和神經傳導物質路徑。具體來說，ARAS直接投射到丘腦，進而有利於丘腦的活化（機制2）。丘腦是其中的關鍵結構，有可能調節覺醒和意識，是NE和5-羥色胺路徑的一部分（迷走神經-皮質路徑模型的路徑C和D）。丘腦活動的增加表明紋狀體受到刺激，有助於重建皮質-紋狀體-丘腦-皮質環（機制3），這有可能對意識產生重大影響。此外，NE通路（路徑C）也可能影響意識。

其次研究表明，NE增強（路徑C）導致對刺激的反應能力較好，並與γ相干性增加有關。在DoC患者中，MCS和正常受試者，ExN內的γ相干性增強和更高的連通性在感覺刺激的反應中得到了證明，而在UWS患者中沒有發現變化。因此，我們認為taVNS具有促進ExN活性的潛力（機制5），這對於改善與環境的相互作用至關重要。

最後，5-羥色胺途徑（路徑D）可能導致DMN內部連接性的增強。透過對mPFC、ACC和PCC的預測，它有可能促進這些結構之間的連結性（機制6）。而更高的DMN連通性與代表了更高的意識層次。

總結

迷走神經皮質通路模型描述了四個連續的路徑來解釋taVNS對大腦活動的影響：A.直接激活腦幹下部核團；B.激活腦幹上部藍斑和中縫核；C.對大腦有普遍影響的NE投射；D.5-羥色胺投射至邊緣和DMN結構。

針對DoC患者的特殊情況，我們進一步提出了taVNS在意識恢復中的六種具體作用機制：（1）激活ARAS；（2） 丘腦激活；（3）紋狀體的激活，並重建皮質-紋狀體-丘腦-皮質環；（4）透過NE路徑改善DMN和ExN的負性連接，並活化SN；（5）透過NE途徑改善ExN內的活性和連通性；（6）透過5-羥色胺途徑增強DMN內的連通性。

考慮到這六種可能的作用機制，taVNS是一種調節DoC患者的覺醒和意識潛在方法。如果我們所提出的迷走神經皮質通路模型被前瞻性對照臨床試驗所證實，則taVNS應該被視為是一種有價值的DoC患者治療方法。

從以上研究結果來看，對於腦損傷導致的昏迷，除了常規針刺人中、十宣等以外，還可考慮耳部迷走神經刺激。這樣的話，有可能在4周、3個月、6個月從昏迷恢復量表修訂版（CRS-R表）的評估變化，看到其意識程度的逐漸改善。