摘 要：
近年來，肥胖的發生率迅速增加，極大程度地增加了高血壓、心臟病、非酒精性脂肪肝病等疾病的發病率，降低肥胖的發病率已成為全球關注的焦點，亟須尋求有效且安全的治療手段。耳穴療法治療肥胖的療效已獲得越來越多的證據支持，且具有「安、驗、便、廉」等優勢。本文擬從理論發展、機制探索、技術創新等方面探討耳穴治療肥胖的研究現狀，旨在推動耳穴治療肥胖的臨床應用。在多學科的助力下，傳承與豐富耳穴治療肥胖的理論內涵，證實其臨床有效性、安全性，闡明其治療肥胖的效應機制，改進傳統耳穴療法，是目前推動耳穴療法用於治療肥胖的可行方向，可使耳穴治療肥胖擁有更為廣闊的應用前景。
肥胖是指一種身體脂肪含量過多或局部含量及分佈異常的慢性代謝性疾病，易導致非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、心血管疾病等一系列併發症[1],不僅嚴重影響患者的生活質量，也對社會造成沉重的經濟負擔，是我國乃至全球日益突出的公共衛生問題[2]。目前治療肥胖的常用手段包括行為介入、營養介入、體力活動、藥物治療和減重手術，但均有一定的限制[3],研發有效且安全的替代療法尤為迫切。耳穴療法為中醫針灸的重要組成部分，治療肥胖有安全有效、簡單易行等優勢，可彌補目前肥胖常用治療手段的限制。本文從理論發展、機制探索、方法創新等方面探討耳穴治療肥胖的發展現況，有助於推動耳穴療法治療肥胖的臨床應用，並為後續耳穴治療肥胖的研究方向提供思路。
1 耳穴治療肥胖的理論支撐
1.1 耳穴治療肥胖的中醫理論基礎
肥胖可歸屬於中醫學「肥胖」「肥滿」等範疇，肥胖之人分為「脂人」「膏人」及「肉人」3種類型，其病因包括禀賦差異，體質有別；飲食失節，脾胃乃傷；倦怠少動，脾失健運。病機多屬本虛標實，病位主要責之脾、胃、腎。 《靈樞·口問》中述「耳者，宗脈之所聚也」,人體的十二經脈均循行分佈於耳郭周圍，耳透過經絡與臟腑相連接，透過內調臟腑陰陽，達到內外並治、標本兼顧的整體效應，發揮治療肥胖的作用。透過刺激耳穴，使耳穴局部產生脹、熱、酸等感覺，即「得氣」,從而發揮疏通經絡、調理脾胃、祛痰除濕、調節內分泌、促進代謝及抑制食慾的作用。
1.2 耳穴療法治療肥胖的現代神經解剖學證據
自主神經系統包括交感神經系統和副交感神經系統，二者在機能上既相互拮抗又相互輔助，自主神經功能失調與肥胖有相關性。現代神經解剖學表明，耳甲區是迷走神經耳支的分佈區域。 1832年，德國解剖學教授FRIEDRICH Arnold發現，刺激外耳道可以誘發咳嗽，此反應類似於刺激迷走神經誘發的咳嗽反射，並將迷走神經耳支視為迷走神經的傳入神經[4]。迷走神經耳支的分佈與中醫耳穴的內臟代表區相互重合，耳甲區耳穴與迷走神經密切相關，刺激耳甲區耳穴可達到調節迷走神經活性的作用，提示耳穴療法可能是透過調節迷走神經進而調節脂肪代謝、降低食慾、減輕體質量[5]。同時，耳穴療法可能對交感神經的張力有益[6],從而對肥胖患者自主神經功能起良性調節作用[7]。
1.3 大數據時代下耳穴療法治療肥胖的規律挖掘
隨著資訊科技的快速發展，耳穴治療肥胖的理論內涵在資訊科技的推動下得到豐富，學者們藉助文獻計量分析、資料探勘、複雜網路技術等方法，挖掘出「脾」「胃」「內分泌」等治療肥胖的常用耳穴及相關穴位配伍組合[8]。借助系統性回顧及統合分析方法，探討出耳穴治療肥胖的最佳化方案，涉及介入週期、刺激方式、評估時間點等內容[9]。隨著耳穴治療肥胖的相關創新研究成果不斷增加，可望將知識圖譜建構技術應用於耳穴治療肥胖的研究，建構耳穴治療肥胖的可視化知識圖譜[10]。
2 耳穴療法治療肥胖的機制探索
肥胖的發生涉及脂肪組織異常堆積、攝食行為調控異常、慢性發炎狀態等機制。耳穴治療肥胖療效明確，亦可改善與肥胖相關的多囊性卵巢症候群、圍絕經期症候群、高血壓等疾病的結局[6,11,12]。然而目前耳穴治療肥胖的內在作用機制尚不明確，不僅阻礙了耳穴療法的臨床推廣，同時限制了耳穴治療肥胖的臨床方案優化。目前對耳穴治療肥胖的內在機制探索主要聚焦於以下幾個方向。
2.1 耳穴療法調節脂肪代謝
脂肪組織作為一種內分泌和能量器官，具有高度的形態及功能可塑性[13]。熱量攝取過多，白色脂肪增加導致能量代謝紊亂，尤其是脂肪代謝紊亂，如脂肪酸、三酸甘油酯的代謝受損會引起脂質沉積[14]。從臨床表現來看，耳穴刺激能夠減少肥胖患者的腹部脂肪[15],改善腰臀比，同時可調節血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平[16]。此外，耳穴刺激可增加高脂飲食小鼠模型棕色脂肪解偶聯蛋白1(UCP-1)表達，進而促進白色脂肪棕色化[17]。
2.2 耳穴療法對食慾的調節
大多數人失敗的減重經驗與難以控制飲食有關。從腸道到大腦的迷走神經訊號攜帶有關營養的資訊並驅動食物獎勵，這些訊號會因食用大量高熱量食物而受到干擾，因此需要更多的食物攝取來引起類似的神經反應。 ASAMOTO S和TAKESHIGE C[18]刺激大鼠耳腔內代表人幽門、肺、氣管、胃、食道、內分泌和心臟的區域，其中，刺激心臟區域誘導了下丘腦腹內側核(即飽腹感中心)的動作電位，且將針頭植入這些穴位中的任何一個都可減輕大鼠體質量。有證據表明，耳穴電針會刺激迷走神經的耳支，從而增加副交感神經張力，使交感神經系統失去活性[19],並抑制食慾[20]。基礎研究提示，耳針可能透過抑制生長素釋放肽的產生來降低食慾[21]。儘管以肥胖受試者為研究對象的機制研究發現，急性的耳穴電刺激不會對食慾造成影響[22],但耳穴療法對肥胖患者食慾的長期影響有待開展高質量的循證醫學研究進一步論證。
2.3 耳穴療法調節旁分泌
脂肪組織具有分泌多種荷爾蒙、細胞激素和趨化因子的生物功能，參與身體的代謝、發炎、能量平衡及免疫調節，以維持機體內環境的穩定[23,24]。在白色脂肪組織堆積的同時，腫瘤壞死因子-α、白血球介素-6、單核細胞趨化蛋白-1等促發炎因子也大量分泌，最終誘發機體低度慢性發炎狀態[25,26]。耳穴刺激能夠透過促進去甲腎上腺素的釋放，增加血清和肌肉中鳶尾素、棕色脂肪組織中UCP-1和肌肉中含Ⅲ型纖維連接蛋白域蛋白5的表達，達到控制發炎的目的[27]。另一方面，肥胖患者常存在瘦素抵抗，耳穴刺激能夠減少肥胖患者血漿中瘦素的含量[28],改善瘦素抵抗。 CABIO
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LU MT和ERGENE N[29]研究電針對耳郭飢點和神門的效應，結果顯示，耳穴電針組的血清胰島素和C肽濃度升高，較高的C勝肽濃度與較高的體質量指數呈正相關。
3 耳穴療法治療肥胖的刺激方式
3.1 耳針刺激
2 500餘年來，人們一直採用耳穴療法治療疾病，但方法僅限於放血和燒灼。 1957年，國際科學界才意識到耳穴的圖譜類似於倒置的胎兒[30],該理論的引入使耳針療法成為一種更系統的方法，且隨著更精確的識別和標準化，耳針療法被廣泛應用於臨床。無菌耳針[31]相較於常規針刺針較細，刺激也較小。體針操作時需脫去衣物、露出針刺部位，耳針無須脫去衣物，比體針操作更為方便。針刺耳部穴位減肥，可避免服用減肥藥物帶來的不良反應，為安全有效的非藥物療法。
3.2 耳穴按壓
耳穴按壓是指在中醫耳穴理論指導下採用不同的刺激材料貼於外耳穴位的一種療法，刺激材料包括王不留行、白芥子等植物種子及磁性顆粒[16,32]。其作用機轉與耳針相同，相較於針刺有簡便、非侵入性、效果持久等優勢，可減少針刺不良反應的發生機率。對於害怕針刺與疼痛的兒童，耳穴按壓是一種經濟可行的方法。先前臨床研究表明，耳穴按壓對不同年齡[16,33,34]及不同性別[15,35]的患者均可取得一定的療效，與假刺激或不刺激相比，耳穴按壓可減少肥胖患者的腰圍、臀圍、體脂率，降低腹部脂肪的含量。隨著大健康時代的到來，推動耳穴療法的臨床轉化並使其成為居家輔助減肥手段，這成為耳醫學的發展趨勢之一。在專業衛生人員的指導下，耳穴療法已逐步成為可由患者自行操作的輔助減重手段。在KIM D等[32]進行的一項研究中，受試者被教導根據原子筆標記和耳郭上的穴位照片將白芥子貼在耳穴位置上。對於因工作、生活等各種原因不便就診的肥胖患者來說，自我管理是減重過程中的重要部分，耳穴按壓因其操作的簡便性更易被患者接受。配合行動裝置的指導，耳穴按壓可望成為更具居家操作可行性的減重方法[36]。
3.3 經皮耳穴電刺激療法
2015年，美國食品藥物管理局正式批准了一項以迷走神經刺激(VNS)為主的植入式裝置作為減肥醫療器材[37],開啟了調控迷走神經治療肥胖的臨床探索。然而，侵入性VNS技術有設備故障或引發感染、心律不整、咳嗽、聲音沙啞、呼吸困難、吞嚥困難等風險。本團隊結合中醫耳穴理論與現代神經解剖學理論，提出經皮耳穴電刺激療法，相較於植入式迷走神經調控技術，此方法具有操作簡便、安全無創的優勢，較容易被病患接受[38]。先前研究表明，經皮耳穴電刺激療法能夠使攜帶瘦素受體突變的Zucker糖尿病肥胖大鼠在不減少攝食量的情況下減緩體質量增加[39],為該方法治療肥胖提供了前期研究基礎。
4 耳穴療法治療肥胖的未來展望
耳穴治療肥胖的療效已獲得實證醫學證據支持[31],並隨著耳醫學的發展，衍生出一系列不同形式的耳穴刺激療法應用於肥胖的治療。然而，耳穴治療肥胖仍存在許多懸而未決的問題，其療效的穩定性及內在機制仍需明確。肥胖的治療需要多種手段的綜合運用，研究者常透過配合使用各種介入手段以追求更好的療效[40]。研究表明，與耳針聯合飲食控製或運動相比，單獨使用耳針的效果較差[41]。雖然多項研究顯示耳穴療法能夠調節肥胖患者的血脂[16,42],但耳穴療法對不同種類的血脂調控存在差異，有待對耳穴刺激調控的血脂類型進行更深層次的研究。肥胖常提示脂質代謝紊亂[43],治療肥胖的實質就是逐步矯正異常脂質代謝的過程。將脂質組學應用到肥胖幹預手段的研究中，有助於揭示肥胖特徵代謝物的變化情況，揭示耳穴刺激治療肥胖的效應機制[44],並挖掘該療法的適宜人群。
先前研究表明，耳穴刺激能夠激活迷走神經，將神經信號傳導至孤束核，繼而傳遞到大腦皮層各個區域[45,46],提示耳穴治療肥胖存在中樞神經核團的參與。目前，耳穴治療肥胖的中樞機轉尚存在空白，且中樞機轉研究均以囓齒類為研究對象，缺乏以臨床肥胖患者為研究對象的相關研究對其驗證。隨著磁振造影、腦電圖等技術的不斷發展，以肥胖患者為研究對象，探索耳穴刺激治療肥胖的中樞機製成為可能。
耳穴療法因其安全、有效、經濟、方便等特性成為針對肥胖有潛力的治療手段。飲食、運動和行為介入為肥胖的標準治療方法[47],但這些療法需要患者俱有強獨立性和自主性，患者常難以堅持[48]。單純透過生活方式介入失敗的患者可以從減重藥物中獲益，但對抗肥胖的藥物在減少肥胖方面的效果有限，且易產生不良反應[49]。口服版司美格魯肽為國內首個獲批上市的口服胰高血糖素樣勝肽-1受體激動劑，因其明顯的減重效果而受到廣泛關注[50],但該藥物存在胃腸道反應等不良反應[51],且目前僅被批准用於2型糖尿病的治療，並未被獲批用於減重。手術雖可明顯降低體質量，但主要適用於重度肥胖患者，患者經濟負擔相對較重，適用人群有限，術後部分患者出現胃食道逆流、低血糖、體質量反彈等[52]。多學科交叉背景下將出現更多肥胖的有效治療手段，對於耳穴治療肥胖來說既是挑戰也是機遇，亟須在傳承中醫經典耳穴理論的基礎上，結合現代科學技術手段，開發出療效穩定、安全性高、普適性強的新型耳穴減肥療法。
5 小結
目前，耳穴治療從理論探討到臨床實務均取得了值得肯定的成果。本文從理論發展、機制探索、技術創新等方面探討耳穴治療肥胖的研究現狀，旨在為耳穴治療肥胖提供借鏡與想法。傳承與發展耳穴治療肥胖的理論內涵，證實其臨床有效性、安全性，並闡釋其治療肥胖的效應機制，改進傳統耳穴療法，是目前推動耳穴用於治療肥胖的可行方向。