摘    要：

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是睡眠障礙性疾病的常見類型，長期的呼吸暫停和低通氣可引起不同程度的低氧血症，繼發組織缺血缺氧，引起中樞及周圍聽覺系統損傷，使聽覺傳導通路異常、中樞聽覺皮層產生適應性變化，進而導致耳鳴。OSAHS患者體內5-羥色胺(5-HT)神經遞質增多，啟動受5-HT控制的聽覺核團，影響聽覺核團的神經電活動，繼發產生耳鳴。OSAHS患者自主交感神經系統興奮，刺激耳蝸神經纖維誘發耳鳴；同時啟動邊緣系統和自主植物神經系統，進而產生焦慮、抑鬱等不良情緒加重耳鳴。OSAHS患者長期睡眠結構紊亂形成睡眠剝奪，大腦內有毒代謝物質堆積，使中樞代償障礙，繼發耳鳴的產生。

1 OSAHS與耳鳴的流行病學現狀

據OSAHS的流行病學調查顯示，我國女性及男性發病率分別為2%和4%左右。美國成人耳鳴發生率約為10%～15%左右。全身及局部多種因素均可導致耳鳴，包括：睡眠障礙、噪音、精神緊張、焦慮、抑鬱以及老齡化等。其中睡眠障礙是耳鳴疾病的重要危險因素或預測因數，是慢性耳鳴的主要原因之一 ,一半以上的耳鳴患者伴發睡眠障礙。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是睡眠障礙的常見類型之一，有調查發現，約有91.8%的耳鳴患者伴發不同程度的睡眠呼吸暫停，呼吸紊亂指數在5～15、15～30、>30的占比分別為24.8%、32.2% 和33.5%。睡眠呼吸暫停的患者發生耳鳴的風險是無睡眠呼吸暫停患者的1.36倍 ,由此可見，OSAHS與耳鳴有密切關聯。

2 耳鳴的發生機制

耳鳴的病因多樣，發生機制也尚無準確定論，目前主要學說認為耳蝸是耳鳴早期的主要病變部位，同時中樞聽覺系統、邊緣系統和大腦皮層的異常調控對耳鳴的產生與持續同樣有重要影響，即整個聽覺傳導通路均參與了耳鳴的產生和持續。

2.1 聽覺中樞重塑及耳蝸核的作用

聽覺中樞有較強的可塑性，對於聽覺傳入資訊存在抑制和興奮兩種作用，在正常生理條件下，兩種作用處於平衡狀態。當耳蝸由於缺氧、噪音或藥物等因素造成損害時，來自外周聽覺系統的聽覺傳入信號減弱，聽覺中樞興奮-抑制的平衡被打破，進而使中樞皮層的抑制功能下降，引起中樞神經系統的聽覺皮層過度興奮，受損部位周圍頻率神經元電反應增強，中樞因過度補償而出現神經超興奮性，這一過程稱為“聽覺中樞重塑”,也是誘發耳鳴產生的重要原因。

經典通路中耳蝸核產生的耳鳴信號投射到下丘及丘腦腹側核，再投射到聽覺皮質，進而產生耳鳴的感知。耳蝸核的主要作用是收集外周系統傳導的聽覺資訊，並將外周聽覺系統傳入的信號進行整合，再傳入到下一級神經元。耳蝸、聽神經等外周聽覺系統損傷後，外周聽覺信號傳入減少，耳蝸核抑制性神經遞質減少、興奮性神經遞質增加，並在中樞機制的參與下，使耳蝸核的功能狀態發生改變，進而導致了耳鳴的產生。

2.2 非聽覺通路對耳鳴的影響

非經典通路主要參與耳鳴患者的情緒調控及患者對耳鳴嚴重程度的情緒反應。大腦邊緣系統和自主神經系統等聽覺神經系統之外的結構也參與了耳鳴的發生、發展過程。大腦邊緣系統包括海馬結構、海馬旁回、扣帶回等結構，這些部位與機體的情緒調節、聽覺、視覺和痛覺等感覺密切相關。提示邊緣系統可以通過影響情感、認知以及行為等因素介導耳鳴的感知。

3 OSAHS患者的聽覺通路損傷與耳鳴

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征會對聽覺功能造成負面影響，進而導致慢性耳鳴的發生。

OSAHS患者清醒狀態下的腦幹局部血流量較正常人低下，在睡眠呼吸暫停階段，大腦中動脈、椎-基底動脈等的血流速度明顯減慢，患者血氧飽和度下降，機體處於缺血缺氧狀態。OSAHS患者由於長期的夜間反復呼吸暫停-低通氣，機體處於慢性的間歇性缺氧狀態，形成低氧再灌注損傷，進而引起機體氧化物生成增加、抗氧化物生成減少，使氧化/抗氧化失衡，引發氧化應激反應。氧化應激又可引起多種血管活性物質的釋放，並引起血管內皮細胞損傷以及內皮功能障礙，造成機體的微循環障礙，進而影響腦幹、耳蝸的氧含量及能量供應。

3.1 OSAHS損傷外周聽覺通路

耳蝸、聽神經等外周聽覺系統主要由小腦前下動脈的耳蝸總動脈末梢血管供血，對缺血缺氧非常敏感，當OSAHS患者機體微循環發生障礙時，其無法在有效時間內建立側支循環，從而引發缺血缺氧的直接和間接損傷。機體缺血缺氧會導致耳蝸功能紊亂、毛細胞缺失，且缺血缺氧程度與毛細胞丟失程度之間存在相關性——缺血缺氧程度增加，毛細胞丟失數量增加。

另一方面，肥胖和體質量指數(body mass index, BMI)增加被認為是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的重要危險因素。有研究發現與體質量指數正常的人相比，肥胖患者發生慢性耳鳴的概率更高。OSAHS患者體內脂質代謝紊亂，血液黏度增加、血小板聚集性增強、過氧化脂質增多，影響內耳代謝及血供；同時機體的血脂升高可損傷細胞生物膜，引起耳蝸基底回血管紋萎縮，使內外毛細胞損傷。

OSAHS患者比正常對照組的I波潛伏期延長，預示著耳蝸功能的損害。

3.2 OSAHS損傷中樞聽覺通路

OSAHS患者睡眠時腦幹供血減少，腦組織處於缺氧狀態，缺氧可以改變細胞胞質pH以及磷酸化等，使鈣離子敏感性降低，引起大腦神經元傳導阻滯。隨著機體缺氧時間延長，神經節細胞逐漸減少甚至缺失，神經纖維逐漸斷裂崩解。同時，低氧血症可刺激血管收縮和紅細胞增多，造成機體血流減慢，進而加重腦組織缺血缺氧，長此以往造成腦細胞廣泛受損，大腦或腦幹神經、耳蝸核、下丘、大腦皮層等中樞聽覺系統因長期處於慢性缺氧狀態而受到不同程度損傷。IH形成的腦缺血缺氧可導致邊緣系統(海馬)、大腦皮層等區域的神經細胞凋亡，引起腦功能損害，而該部位正是參與耳鳴形成的重要部位。

3.3 聽力損傷是耳鳴的啟動因素

OSAHS患者較健康人更容易患突發性耳聾，說明OSAHS與聽力下降存在緊密關係。輕度OSAHS對聽力幾乎沒有影響，中度OSAHS會影響高頻聽力(尤其是 4 000 Hz以上)，而重度OSAHS則會影響全頻聽力。OSAHS患者機體長期處於缺氧狀態，使耳蝸、聽神經以及聽覺中樞損傷 ,造成不同程度的聽力損失。患者聽覺輸入的不足，啟動各級聽覺中樞對聽力損失進行代償，進行“聽覺中樞重塑”，進而引發耳鳴。

耳鳴患者與健康對照組的邊緣系統有關腦區在結構及功能上存在顯著差異，患者大腦皮質的血氧水準依賴反應與耳鳴患者的持續時間和主觀響度等特徵呈明顯正相關，預示著OSAHS患者的缺血缺氧損傷與耳鳴密切相關。

4 5-HT在OSAHS與耳鳴中發揮作用

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一種與睡眠、呼吸密切相關的神經遞質,可誘導和維持睡眠，其廣泛分佈於人體周圍及中樞組織中。OSAHS的發生與5-HT轉運體基因密切相關，5-HT可以通過調節睡眠覺醒週期而影響睡眠結構、夜間呼吸狀況，通過對頦舌肌收縮的調節，影響上氣道的塌陷性，進而參與OSAHS的發生。 OSAHS 患者血清5-HT含量較正常對照組明顯升高，且隨著患者OSAHS病情的加重，其5-HT增加越明顯，對中、重度 OSAHS 患者行持續正壓通氣規律治療後，患者血清5-HT含量較治療前明顯降低。

5-HT 系統在耳鳴的發生機制中同樣起重要作用。耳鳴患者的血中5-HT濃度較正常人血中5-HT水準顯著性升高。中樞神經系統及大多數聽覺核團中都存在5-HT能神經纖維，如下丘、耳蝸核等，初級聽覺皮層中同樣也有5-HT受體的緻密結合。OSAHS患者體內5-HT受體的啟動，可影響耳蝸核、下丘的神經電活動，繼發中樞代償性調節機制，進而導致耳鳴。同時許多分佈至耳蝸核的5-HT 能纖維還投射至邊緣系統，而邊緣系統與耳鳴的產生密切相關。

5 OSAHS和耳鳴的共同神經通路

OSAHS和耳鳴均會增強自主交感神經系統的興奮性，使邊緣區特別是杏仁核、中央核對喚醒系統產生刺激作用從而引起高度覺醒。

OSAHS 患者睡眠中反復出現高碳酸血症、低氧血症，刺激中樞及外周化學感受器，使交感神經活性增加。有OSAHS 患者尿去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)、腎上腺素與 OSAHS 的嚴重程度呈正相關，而持續正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療可顯著降低 OSAHS 患者 24 h尿兒茶酚胺水準，都說明 OSAHS 患者存在自主交感神經系統興奮。

非聽覺系統(邊緣系統和自主交感神經系統)參與了耳鳴的發生、發展過程。OSAHS患者交感神經系統興奮，對非聽覺通路刺激使其產生興奮性，而邊緣神經系統和自主神經系統的啟動對耳鳴產生負性反應，對耳鳴造成進一步強化，加強患者的耳鳴程度。

OSAHS與耳鳴通過自主神經系統相關聯。耳蝸的毛細胞上存在自主神經系統的交感腎上腺素能神經纖維，交感神經興奮可提高毛細胞的敏感性，使得在沒有任何聲音刺激的情況下啟動聽覺神經纖維導致耳鳴。故而自主神經系統可能是OSAHS與耳鳴的聯繫之一，OSAHS交感神經系統的過度活躍可能促進耳鳴的出現。

6 OSAHS與耳鳴的心理因素

耳鳴和OSAHS都被報導與焦慮、抑鬱和睡眠時間短密切相關，這兩種疾病的患者通常都具有相同的心理特徵，焦慮、疲勞和抑鬱的傾向增加。耳鳴相關的抑鬱和焦慮、煩躁的嚴重程度往往與睡眠障礙有關，它們可能是共病或病因相關。

OSAHS患者夜間反復發作呼吸暫停伴低氧血症，使大腦受到缺血缺氧的損傷，繼發腦組織代謝紊亂、功能異常，進而產生焦慮、抑鬱等不良情緒。且OSAHS患者睡眠結構紊亂，大腦為保護睡眠會調動機體的相關機能，通過自主神經回饋等調節大腦皮層和邊緣系統的活動，當調節紊亂或失代償時，也會產生焦慮、抑鬱等負面情緒。當OSAHS患者產生不良情緒時，對情緒有管控作用的大腦邊緣系統與自主神經系統被啟動，邊緣系統和自主交感神經系統參與耳鳴產生的同時也參與了緊張、焦慮、抑鬱等消極情緒的產生，而這些消極情緒又反過來再次誘發及加重耳鳴嚴重程度，形成耳鳴與負面情緒的不良循環。最終OSAHS患者的睡眠障礙、焦慮抑鬱等不良情緒與耳鳴之間相互促進、相互影響，形成惡性循環。

7 其 他

睡眠週期分為睡眠的潛伏期、非快速眼動時期(non-rapid eye movement period, NREM)、快速眼動時期(the rapid eye movement period, REM)和覺醒期4個階段。正常睡眠結構中快速眼動時期約占睡眠時長的20%～25%左右，在REM期，人類大腦啟動中樞廢物清除系統-膠質淋巴系統，清除人體大腦清醒時產生的神經毒性廢物。OSAHS患者睡眠結構紊亂，REM期減少、深睡眠減少、頻發微覺醒，嚴重降低了睡眠品質，產生睡眠剝奪。耳鳴作為聽覺皮層產生的異常電信號，正常情況下在睡眠狀態時可以被中樞網路結構消除，不會被大腦感知。但OSAHS患者膠質淋巴系統的清除功能障礙，使代謝廢物在腦內積蓄，影響大腦正常功能，繼發耳鳴中樞代償障礙。

8 小 結

睡眠障礙，尤其是阻塞性睡眠呼吸暫停，與耳鳴的發生密切相關，而同時耳鳴也會使患者的睡眠、情緒、工作等日常生活受到不良影響。多種研究表明耳鳴患者會出現睡眠障礙，OSAHS作為常見的睡眠障礙類型之一，又會加重耳鳴的感知以及嚴重程度，所以OSAHS與耳鳴之間是相互影響、相互促進的。OSAHS與耳鳴的發生，可能是多因素共同作用的結果， 但目前關於OSAHS與耳鳴之間的聯繫和相關性，仍缺乏大量的基礎實驗來證實並描述這兩種情況之間的潛在發病機制。

 

本文由彭增福博士分享。

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