摘要：
以星狀神經節為主要針刺部位，探討針灸治療失眠的可能機轉。神經系統、內分泌系統、免疫系統和調控睡眠-覺醒的中樞在身體過度覺醒中發揮作用引起失眠。針灸星狀神經節可降低交感神經張力，恢復自主神經系統平衡，調節內分泌和免疫系統，並從整體上恢復腦區域的整合功能，提示星狀神經節可作為針灸治療失眠常規選穴以外的1 個有效針刺部位。

失眠是一種公共睡眠障礙，定義為睡眠數量或品質不足，常表現為入睡困難、睡眠維持障礙和早醒[1]。根據目前標準，大約12%～20%的人可以被診斷為失眠，35%～50%的成年人有相關症狀[2]。失眠患者經常出現疲勞、認知功能減弱、憂鬱等合併症，並且根據統計美國在失眠方面的支出約為300～1 070億美元[2]，給患者及患者家屬帶來了沉重的經濟負擔。

西醫認為，失眠是生理、心理、社會等多種因素所引起的睡眠-覺醒週期異常，其發生與神經系統、內分泌系統、免疫系統和調控睡眠-覺醒的中樞功能異常相關[3,4]。西醫治療失眠主要採用心理、藥物和物理療法，但有治療週期長、費用高且不良反應發生率高等缺點[5]。針灸治療失眠經多項臨床試驗證明療效確切，無不良反應，無副作用[6]，並且是《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》中推薦方法之一[1]。針灸治療失眠的選穴方式眾多，有文獻報告深刺水突穴能治療失眠，而星狀神經節是其解剖結構，所以筆者從星狀神經節的角度進行論述[7]。針灸星狀神經節可以減少病人的入睡時間，延長總睡眠時間，提高睡眠效率和品質[8,9,10]。本文將從神經-體液、內分泌系統、免疫功能和睡眠-覺醒網路4個面向探討針灸星狀神經節治療失眠的可能機制，希望對未來研究與臨床應用提供參考和幫助。

1 星狀神經節
1.1 星狀神經節的定義及解剖結構
星狀神經節是由頸下神經節和第1胸神經節融合形成的交感神經節[11]，位於第7頸椎橫突基底處和第1肋骨頸前面，含有供應頭部和頸部的交感節前纖維和供應上肢和心臟的交感節後纖維。星狀神經節的節前神經元位於C8～L2脊髓側角[12]。節前神經元出中樞神經系統，經脊神經前根和白交通支到星狀神經節換元後，發出節後纖維與脊椎神經連接並相互吻合。

1.2 生理功能
星狀神經節是椎旁交感神經幹中最大的神經節，而交感神經的活動可確保身體緊張狀態下的生理需求。生理狀態下，人體透過精確調節交感神經和副交感神經達到平衡以使身體達到穩態。失眠患者處於過度覺醒或慢性壓力狀態，交感神經表現出過度興奮，所以可以刺激星狀神經節來調節交感神經功能以治療失眠。

星狀神經節的節前神經元屬於膽鹼能神經，其節前反應受腦幹、下視丘和前腦邊緣系統調控，這些中樞調節系統影響腦下垂體神經內分泌激素的釋放。節後神經元則是去甲腎上腺素能神經，節後神經元投射軸突以支配各種週邊器官和組織，介導關鍵的自主神經效應，包括代謝和免疫功能。其神經纖維的一部分還可隨椎動脈支配腦幹、小腦、大腦顳葉、枕葉底部和內耳的血管，影響腦部血液供應[13]。

2 針灸星狀神經節的作用機制

2.1 針灸星狀神經節對神經-體液的影響
睡眠-覺醒週期主要由上行網狀活化系統、腹外側視前核、正中視前核和下視丘外側區控制。上行網狀活化系統含有多種神經元，包括腦幹的膽鹼能、單胺能、組織胺能和谷氨酸能神經元。其所在的區域，尤其是橋小腳核和被蓋外側核、藍斑、結節乳頭核和中縫背核的神經元投射到丘腦、基底前腦和大腦皮層，在覺醒的產生中起著至關重要的作用。腹外側視前核和正中視前核（兩者都含有γ-氨基丁酸能神經元）抑制了上行網狀活化系統，因此構成了主要的睡眠促進系統。與睡眠有關的局部網路的同步化透過體液和神經元連接發生，從而導致整個生物體的睡眠[14]。其中最具代表性的體液有兩類，一類是中樞性神經傳導物質如乙醯膽鹼（Ach）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、腎上腺素、γ-氨基丁酸（GABA）；另一類是訊號分子如一氧化氮（NO）。

2.1.1 神經傳導物質
參與睡眠調節的中樞神經傳導物質，可依其作用分為促進覺醒及促進睡眠兩類，二者競爭形成控制睡眠-覺醒系統的「開關」。

2.1.1. 1 促進覺醒的神經傳導物質
促進覺醒的神經傳導物質主要有去甲腎上腺素（NE）、DA和5-HT。

大腦中大部分NE由藍斑（LC）產生。早期透過電生理實驗發現，覺醒狀態下LC神經元興奮，且其興奮性降低能誘導睡眠，提示清醒狀態比睡眠狀態時NE水平更高。 NE作用於3個主要的受體家族：A1、A2和B。激動A2受體起到抑製作用，可引起深度鎮靜，而激動A1和B受體產生促醒作用。現有證據表明，LC-NE系統的過度活動可能會導致失眠[15]。

研究人員在星狀神經節阻斷時，檢測到腦脊髓液中NE水平下降[16]，顯示阻斷星狀神經節可以抑制LC去甲腎上腺素能神經釋放NE。現針灸透過星狀神經節影響促進覺醒神經傳導物質的文獻未見報道，但結合其餘幹預星狀神經節的文獻、失眠的發病機制，筆者推測針灸星狀神經節治療失眠的機制主要在於調節NE 水平，即透過雙向調節，抑制LC去甲腎上腺素能神經元放電，降低中樞NE水平，促進機體從覺醒狀態向睡眠狀態過渡，同時推測NE受體表達會有傾向性改變，以增加A2受體的結合率。

多巴胺能神經元主要分佈在腹側被蓋區（VTA）和黑質緻密部（SNC)[17]。 VTA、SNC透過神經元與LC連結。根據DA受體的生物化學和藥理性質，可分為D1類和D2類受體。激動D1受體可引起行為覺醒，減少慢波睡眠（SWS）和快速動眼睡眠（REM);D2受體具有雙向效應，低劑量D2受體激動劑可增加SWS和REM，大劑量則產生相反效應[18]。失眠會減少紋狀體中DAD2受體的可獲得性[17]。

在針灸治療失眠的機制中，透過對多巴胺能神經元的調節，調節DA水平，而星狀神經節則透過LC與VTA、SNC相聯繫，故針灸星狀神經節可能透過此途徑間接影響DA的產生和受體表達，增加D2受體後天。然而針灸對機體自我調節機能是有限的，不可能跨越人體自身調節機能的極限值，因此不會出現藥物補充大劑量D2受體激動劑的效應，而能產生低劑量增加SWS和REM的促進睡眠作用。

5-HT的功能主要是促進覺醒和抑制REM，其發生機制與兒茶酚胺類神經傳導物質增加有關，主要涉及NE和DA。 5-羥色胺能神經主要來自中縫背核（DRN）。 DRN的5-羥色胺能神經元形成尾側和吻側細胞群，尾側核神經元大多投射到延髓和脊髓，並接受來自大腦皮質、邊緣系統、基底前腦、下丘腦以及腦幹的膽鹼能和單胺能神經元的訊息輸入[19]。 5-HT受體有多種類型，其中5-HT1A激動能減輕焦慮、促進淺深睡眠，5-HT2A激動可減少慢波睡眠、導致覺醒增加[20]。

有研究者發現針刺內關穴能夠上調5-HT1A受體，下調5-HT2A受體表現[20]，筆者在查閱文獻時發現，針刺內關穴可偵測到星狀神經節活動被抑制 [21]，原因是內關穴與正中神經的解剖位置重合，故認為針刺內關穴可將刺激訊號經由正中神經傳入C5-T1脊神經，而該節段脊神經經由灰交通支與星狀神經節相連[21]。研究人員在阻斷星狀神經節後觀察到5-HT含量明顯增加[22]。故針灸星狀神經節可影響血液中5-HT水平，進而減輕焦慮，促進睡眠；其機轉可能是透過改變多巴胺的含量，經VTA、SNC與DRN的聯繫，增加腦內5-HT的合成、上調5-HT1A受體的表達並下調5-HT2A受體，促進睡眠；而針對5-HT1A受體和5-HT2A受體是進一步研究的方向。

2.1.1. 2 促進睡眠的神經傳導物質
促進睡眠的神經傳導物質在腦內主要是GABA。腦內GABA能神經元透過背下核的直接和間接路徑與脊髓前角的GABA能神經元和延髓腹內側部（Vm）有關。有研究表明，刺激Vm神經元能促進非快速動眼睡眠（NREM）到REM的轉變，並使REM睡眠延遲顯著增加[23]。 Alexander等[24]研究發現星狀神經節中存在GABA能突觸，這可能是脊髓前角的GABA能神經元隨脊神經幹進入椎旁交感神經節，經由交感鏈上行至星狀神經節。針灸星狀神經節能起到刺激GABA能神經的作用，可能產生與刺激Vm神經元通路相似的效果即促進NREM到REM的轉變和增加REM睡眠，針灸星狀神經節可能也可以透過交感神經元參與 GABA的再攝取和降解過程，從而影響GABA的水平，在未來研究中可以阻斷Vm神經元，檢測針灸星狀神經節後血漿GABA水平和NREM、REM在1個睡眠週期的分佈，驗證脊髓前角GABA能神經元通路，證明針灸透過交感神經元參與GABA的再攝取和降解以促進NREM到REM的轉變和增加REM睡眠來調節失眠。

2.1.2 訊號分子
睡眠是身體自我修復的重要時期，NREM被認為是細胞和分子「清潔」發生的階段，而清潔機製本身需要三磷酸腺苷（ATP）的參與，而ATP的合成需要氧氣[25]。研究發現，缺氧使下視丘、丘腦及邊緣系統等區域與睡眠有關的腦內神經元活性下降[26]。一氧化氮（NO）作為1種特殊的氣體生物訊號分子，作用於血管平滑肌，能使血管平滑肌鬆弛，擴張血管，改善間腦、丘腦下部血流，恢復神經元活性。人體腦循環與機體自身調節、腦代謝及神經源性機制調控密切相關。研究發現，星狀神經節的節前纖維能釋放NO[27]，同時它發出的交感神經分支可支配椎基底動脈、大腦後動脈。針灸星狀神經節可提高循環中NO水平，發揮擴張血管、增加血流的作用，改善腦組織有氧代謝，增強神經細胞內的能量儲備[8,16,28,29]。上述多篇文獻證實了NO在改善失眠中的作用，然而其與針灸的量效關係、時效關係尚不清楚，這是未來的研究切入點。

2.2 針灸星狀神經節對內分泌系統的影響
失眠患者大多存在身體、心理等方面的壓力源，這些壓力源長期刺激機體，使機體處於慢性壓力狀態，這種壓力反應的出現與下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA軸）的活動息息相關。此外，睡眠也受特定荷爾蒙的調控，褪黑素就是其中最重要的1種荷爾蒙。

2.2.1 HPA軸
HPA軸由下視丘室旁核、腦下垂體前葉和腎上腺皮質3個部分組成，不僅參與控制身體的壓力反應，也是最原始的內源性晝夜節律調節系統[30]。晝夜節律是1種以接近晝夜24 h為週期的節律性活動，即生理時鐘。研究發現，失眠患者HPA軸表現為過度活躍狀態，促進促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇的合成和分泌，提高了大腦皮質的壓力性，使身體維持覺醒狀態而引起失眠[31]。在正常的晝夜節律中，ACTH的分泌呈現脈衝式分泌，並存在一定節律性，晨起到達峰值，隨後逐漸下降，至夜間降至最低。而在失眠患者的血清檢驗中發現，ACTH水平較高，且與失眠嚴重程度呈正相關，失去了其正常的節律變化，提示失眠與HPA軸活躍程度密切相關[31]。失眠患者長期處於興奮、警覺、緊張、焦慮的壓力狀態可引起交感神經系統和HPA軸的活化[14,32,33]。

星狀神經節是交感神經系統的重要組成部分。神經解剖學研究證實，下視丘室旁核CRH神經元能調節延髓和脊髓灰質區域的自主神經核團來影響交感神經的功能，且CRH神經元活化能使交感神經活動增強[34]。

有研究顯示針對星狀神經節進行穴位埋線能有效改善失眠患者的症狀，並影響下視丘-腦下垂體激素水平[9,10]。透過對失眠患者進行星狀神經節阻斷，觀察到週邊血液中皮質醇濃度下降[35]。透過文獻研究，基於星狀神經節、交感神經系統與HPA軸的解剖關係，推測針灸星狀神經節可以調節HPA軸的興奮性，影響CRH的釋放，恢復下丘腦穩態，將HPA軸調整到正常的狀態，提高睡眠品質。

並反饋性下調松果體細胞上的腎上腺素受體。從長遠看，交感神經張力增加將導致血漿褪黑素水平持續下降。

研究者觀測到，阻斷星狀神經節具有調節松果體持續分泌褪黑素的作用[38]。它抑制血漿褪黑激素水平，並起到恢復褪黑激素生理節律的作用。雖然，目前沒有針灸星狀神經節調節血漿褪黑素水平的報道，但是因其具備降低交感神經張力的作用，筆者認為是透過上述途徑影響睡眠節律，從而使睡眠-覺醒週期回歸正常。

2.3 針灸星狀神經節對免疫功能的影響

免疫是身體的一種生理性保護功能，包括免疫防禦、免疫自穩和免疫監視。免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成。發炎因子是免疫活性物質中的主要組成部分，可大致分成促發炎因子，如白血球介素-6(IL-6）、白血球介素（IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α）；抗發炎因子如IL-10[39]。精神免疫學認為，情緒可改變免疫系統的平衡，進而導致包括失眠在內的多種疾病[40]。研究發現，低度神經炎是失眠的潛在機制之一[41]。睡眠時相的差異會影響體內發炎因子的水平，如入睡時，血液中TNF-α、IL-1水平最高，而較高水平的TNF-α會延長非快速動眼睡眠。失眠時發炎因子變化節律消失，相關細胞激素TNF-α、IL-1、IL-8、IL-12等皆增加，不僅影響睡眠節律，也作用於局部神經系統的神經元，產生發炎反應，改變神經元電特性和受體活性，影響神經系統突觸相關神經蛋白的釋放以及突觸可塑性[37,41]。

星狀神經節屬交感神經系統，交感神經系統在免疫系統的調控上有不可忽視的作用。交感神經系統主要透過節後去甲腎上腺素能神經調節免疫系統，一方面去甲腎上腺素能纖維直接支配初級淋巴器官（胸腺和骨髓）和次級淋巴器官（脾、淋巴結和黏膜相關淋巴組織） [39]，其可釋放NE活化免疫細胞上的腎上腺素受體，減少促發炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α釋放，同時促進抗發炎因子IL-10分泌[42,43]。另一方面節後神經纖維可釋放神經肽Y(NPY），調節細胞運輸、巨噬細胞功能、T細胞和樹突狀細胞活化以減輕發炎[44]。

透過參考其餘刺激星狀神經節調節免疫系統而改善失眠的文獻，推測針灸有兩種可能的作用途徑：直接途徑和間接途徑。直接途徑為針灸星狀神經節，透過節後交感纖維直接支配淋巴組織或器官，改變血清發炎因子水平，經由脈絡叢擴散到大腦，降低顱內TNF-α、IL-8水平，提高IL-10 水平[45,46]。間接途徑是由中樞神經系統調節的，很可能是基於反射樣反應[44]，即透過星狀神經節的刺激訊號可以「上游」到達大腦，然後從那裡「下游」（即傳出）到達中樞交感神經元。從中樞神經元開始，訊號可以透過身體「泛化」，並沿著交感纖維向下傳播，到達骨髓、淋巴結、脾臟、胸腺和免疫細胞[44]。

綜上，針灸星狀神經節可調節免疫系統，抑制過度發炎反應，恢復發炎因子至正常的平衡狀態，減輕對睡眠節律的影響。而上述兩條途徑並未有文獻涉及，這也是針灸星狀神經節治療失眠的可能機制，是未來探索的方向。

2.4 針灸星狀神經節對睡眠-覺醒網路的影響

目前醫學認為失眠的發病機轉主要是過度覺醒，可表現為身體、認知和皮質等活動的增加及特定腦區結構、功能和代謝異常[4]。近年來，人們利用功能性磁振造影（fMRI）來研究腦部與睡眠發生相關的網路。發現失眠患者在多個網路上表現出異常的功能連接，包括預設模式網路（DMN）、顯著性網路（SN）、中央執行網路（CEN）、感覺運動網路（SMN）和視覺注意力網路（VAN ）。 VAN在將注意力轉向外部刺激方面發揮作用，異常連接可能導致睡眠淺和對外部刺激的敏感性增加。 SMN的功能連結增加將延長失眠的持續時間[47]，而CEN與失眠後負面情緒相關[48]。失眠患者島葉和SN之間的功能連接增加。此外，在慢性失眠患者中觀察到島葉和情緒迴路（扣帶回皮質、丘腦和前楔前段）之間的功能連結升高[49]。 DMN主要包括前額葉皮質、頂葉皮質、前扣帶回皮質，有助於維持清醒狀態。透過上述研究可以發現，失眠患者俱有過度連接的功能性腦網絡，其特徵在於全局網絡效率提高，節點中心性增加以及區域間功能連接性升高。除了提高整體效率外，失眠還降低了標準化的局部效率，這可能是由於患者大腦的功能隔離受損。由於正常的腦功能需要在局部專業化和全局整合之間達到最佳平衡，因此整體效率增加和歸一化局部效率降低的組合表明正常平衡的破壞，並表明失眠患者功能腦網絡的隨機網絡配置傾向。這些區域在很大程度上與那些在失眠患者中顯示代謝亢進的區域相當，即功能連接與代謝密切相關[49]。

在1項針對睡眠剝奪狀態下的功能連結研究中發現，針刺後，DMN、SMN、VAN網路間的功能連結降低，網路內功能連結增加，整體上腦功能趨向平衡[50]。

3 總結
失眠，屬中醫學「不寐」範疇，又稱「不得眠」為「目不瞑」。清代醫家指出「不寐者，病在陽而不在陰。」水突穴，屬足陽明胃經。脾氣為氣血生化之源，是氣機升降之紐，維繫著營衛之氣周而復始地運行，營衛之氣運行順暢則寤寐有節。水突穴的定位與星狀神經節相合[7]，從現代醫學角度，針灸水突穴能降低交感神經張力，調節自主神經自主功能，進而提升睡眠品質。因此針灸星狀神經節是透過調整交感神經即從陽入手治療不寐。針對不寐的病機“陰陽失交”，古代醫家提出“補虛瀉實，調和陰陽”的治則。針灸能調和陰陽，因此在不寐的治療上具有優勢。

由於針灸星狀神經節的文獻較少，而只透過針刺水突穴治療失眠的文獻也很少，所以筆者參考了星狀神經節阻斷治療失眠的文獻，得到了以下結論：針灸星狀神經節可降低交感神經張力，恢復自主神經系統平衡，以達到內環境的穩態。同時，這種刺激可以影響中樞神經傳導物質的釋放和受體表現；促進腦部血液循環、改善腦組織有氧代謝；調節HPA軸、影響褪黑素水平；調控發炎因子；從整體上恢復腦區域的整合功能，達到促進睡眠的作用。在未來的研究中，筆者應該聚焦神經-體液調節和睡眠-覺醒網絡，可以從NE、DA、5-HT等神經傳導物質的受體表達；脊髓前角GABA能神經元路徑；星狀神經節與睡眠-覺醒網絡的關係方面進行研究。而明確針灸星狀神經節調節失眠的量效關係、時效關係是臨床重中之重。相較於傳統的星狀神經節阻斷技術，針灸星狀神經節安全性高、操作簡單、利於推廣。