摘 要：
針灸在減輕化療藥物不良反應方面的應用已經得到國內外的廣泛認可，而對於其協同化療增加抗腫瘤療效的效應及其機制則較少進行歸納總結。本文針對近年來針灸合併化療增效的臨床及基礎研究進行回顧，結果顯示針灸可一定程度協同化療抑瘤，並改善患者生存品質；其效應機制與針灸聯合化療藥物可促進腫瘤細胞凋亡、改善腫瘤免疫及血管微環境、促進腫瘤局部化療藥富集等有關。本文為針灸作為提高化療療效的輔助療法提供證據和研究思路。
世界衛生組織最新數據[1]顯示，癌症是目前全球112個國家的第一或第二大死因，不僅為社會帶來沉重的醫療及經濟負擔，也對全球公共衛生安全及人類整體壽命水平造成嚴重威脅。近年來，由於人口老化、工業化、都市化加劇及生活方式改變，中國癌症新發病例和死亡人數不斷增加，中國癌症負擔仍嚴峻。
化療是目前許多癌症類型的第一線治療策略[2]。傳統的化療藥物利用有毒物質殺死或抑制惡性增殖的腫瘤細胞從而抑制腫瘤生長，已被證明對多種癌症有效，但這些化學藥物抑制腫瘤生長的同時，也對正常細胞造成損害。此外，化療藥物對腫瘤的標靶性較差，無法實現藥物在腫瘤組織的富集[3]，也會誘發腫瘤產生多重抗藥性（MDR），成為化療臨床抑癌效果不佳的重要原因。基於癌症本身的病理複雜性，採用聯合治療可望提高腫瘤細胞對藥物的敏感度[4]，探索更有效的化療聯合療法成為目前亟待解決的問題。
針灸作為中醫學的重要組成部分，已在全球196個國家廣泛應用。目前已有大量研究涉及針灸預防及減輕多種化療後不良反應（包括週邊神經病變、骨髓抑制和胃腸道反應）[5]，美國國立衛生研究院已明確指出針刺對癌症化療後噁心嘔吐症狀有確切療效[6]。近年來不少腫瘤相關研究聚焦於針灸的化療增效作用，發現其在協助化療藥抑制腫瘤生長、改善腫瘤微環境、促進化療藥物富集、調節身體免疫功能等方面具有一定的優勢[7] 。基於上述背景，本文以針灸協同化療實現增效的現有研究成果，總結梳理針灸協同化療增效的作用效應及機制，尋找不同針灸介入方式及穴位選擇對於化療增效的效果差異，探討針灸協同化療達到增效的可能途徑，顯示針灸增效研究現況及趨勢，以期為進一步進行相關研究提供科學基礎。
1 針灸協同化療增效的研究現況及效應分析
1.1 縮小腫瘤體積
惡性腫瘤大小是影響癌症患者預後的重要因素[8]，化療期間腫瘤的縮小程度可直接影響癌症患者的預後[9]。如早期浸潤性乳癌腋窩淋巴結轉移就與腫瘤大小相關[10]，腫瘤大小也是Ⅱ期低危險性結直腸癌及T4a期結腸癌患者預後的獨立因素[8,11]，此外，腫瘤體積減少率是評估同步放化療治療的晚期子宮頸癌患者的關鍵預後參數[12]。一項針對53例Ⅱb-Ⅲb期子宮頸鱗狀細胞癌化療患者的臨床隨機對照研究（RCT）結果顯示，電針雙側足三里聯合化療在縮小腫瘤體積方面較單純化療更有優勢[13]，該研究作為電針協助化療促進抑瘤的唯一直接證據肯定了電針在臨床中實現化療增效的作用，後續仍需要高品質大樣本RCT進一步探討針灸抑瘤的作用及規律。基礎研究也證實了針灸協同化療藥的抑瘤效應，如順經針刺「肺俞」合併紫杉醇治療肺癌小鼠與單純紫杉醇或針刺組相比具有更高的抑瘤率[14]。另一項關於艾灸治療乳癌的基礎研究也同樣證明艾灸「足三里」合併紫杉醇在抑制腫瘤體積和腫瘤瘤體質量方面優於單純艾灸或紫杉醇組[15]。
其次，針刺本身也具有一定抗腫瘤效應。研究[16]顯示火針圍刺對乳癌小鼠腫瘤可有明顯抑製作用。 Xu等[17]研究顯示「腎俞」「百會」「足三里」多穴配合針刺骨肉瘤小鼠的抑瘤效果明顯優於單穴組及模型組，提示配穴可能產生更強的協同抑瘤作用。相關研究報告了從小鼠荷骨肉瘤後3 d開始對「足三里」進行電針幹預的抑瘤效果最好，可減少炎性細胞浸潤、改變腫瘤局部血管、淋巴管和神經支配密度，減緩腫瘤生長及轉移，而乾預節點較晚反而對腫瘤的生長轉移有促進作用，尤其是雌性小鼠趨勢更為明顯[18]，提示幹預時間和性別差異可能是評估針刺抑瘤效果時需要考慮的因素。
針灸協同化療實現增效既涉及針灸協同化療抑瘤，也包括針灸本身的抑瘤效應。基於腫瘤本身病情的複雜性，目前鮮有單用針灸作為癌症患者唯一干預因素的臨床試驗研究，同時由於臨床試驗對於腫瘤體積及質量檢測受到腫瘤類型、生長部位、檢測方法、治療方案的限制，使得針灸合併化療的RCT研究在臨床上難以實施。而基礎研究能實現對針灸本身及針灸促進化療藥抑瘤的效應探索，並且對介入方式進行研究可行性更高。
1.2 改善化療後機體存活質量
隨著生物-心理-社會醫學模式的提出，癌症患者的生存品質成為醫學領域的研究熱點。針灸因具有整體調節作用，聯合化療實現增效也體現在提高患者生存品質和存活率方面，並集中於臨床研究。研究[19]顯示以電針足三里、解溪、合谷、關元及艾箱灸聯合紫杉醇組患者較單純藥物治療組患者有較優的疾病控制率、體能狀態評分及1年存活率。由於腫瘤本身可造成身體各功能低下，且隨著放化療後生存期的延長，癌症患者的生存品質逐漸受到重視，黃金昶等[20]針對直腸癌患者的研究證實了火針腰陽關配合毫針針刺長強合併化療在保肛、保護膀胱功能方面的良好療效，且腹瀉、白血球減少、粒細胞減少等不良反應也明顯減輕。此外，多項研究指出電針足三里、三陰交、中脘、內關及健脾和胃艾灸在改善化療患者飲食睡眠、癌因性疼痛中也有明顯作用[21,22]。
以上證據顯示，針灸與化療併用作為行之有效的治療方案，可提高化療患者的生存品質或存活率，改善相關症狀。其中對於生存率的改善多選取對機體具有整體調節作用的穴位，如足三里配合關元，而對於生存質量的改善多採用局部選穴或配合常用治療穴。
2 針灸協同化療抑瘤的機制研究
2.1 促進腫瘤細胞凋亡
化療藥物主要透過誘導腫瘤細胞凋亡達到治癒腫瘤的目的。野生型p53基因可藉由抑制B淋巴球瘤-2(bcl-2）及活化胱天蛋白酶（Caspases）、bcl-2相關蛋白X(Bax）基因表現誘導腫瘤細胞凋亡[23]。 p53突變蛋白蓄積可增強MDR基因啟動子的活性，使腫瘤細胞獲得MDR表型，造成腫瘤化療抗拒[24]。蘇妝等[25]指出艾灸「足三里」「中府」合併順鉑能夠上調肺癌小鼠腫瘤組織Caspase-3 m RNA表達，同時下調bcl-2 m RNA，灸藥聯用優於單純化療組及艾灸組。成澤東等[26]研究顯示手針順經小幅度捻轉刺激「肺俞」配合紫杉醇可抑制野生型p53基因突變，降低bcl-2蛋白表達，從而增強紫杉醇對Lewis肺癌小鼠的抑瘤效果，並改善實驗動物的生存狀態。這與另一項[27]關於直接灸「肝俞」降低原發性肝癌大鼠凋亡抑制因子Livin表達、增強肝細胞自我修復能力的研究結果相似，該研究雖未結合化療藥，但其結果在某種程度上反映了背俞穴本身腫瘤的優勢性。因此，選取腫瘤病變臟腑相關背俞穴可能成為進一步研究針灸協助化療促腫瘤細胞凋亡的重點。熱休克蛋白（HSP)70在腫瘤局部呈現高表現狀態，阻止細胞毒性藥物誘導腫瘤細胞凋亡[28]，田葉紅等[29]研究顯示瘤周圍手針合併環磷醯胺在抑制乳癌小鼠腫瘤生長、降低腫瘤局部HSP70表現方面優於單純藥物組。由此推斷，針灸透過調控與腫瘤細胞凋亡相關基因及蛋白表現協助化療發揮促凋亡作用。
2.2 改善腫瘤免疫及血管微環境
腫瘤微環境由多種細胞類型（內皮細胞、免疫細胞、纖維母細胞、神經纖維等）和細胞外成分（細胞激素、生長因子、荷爾蒙、細胞外基質等）包圍腫瘤細胞而成，並由血管網滋養[30]。免疫監視、逃脫和血管生成是腫瘤發展過程中的重要標誌[31]。近年來，針灸化療增效機制研究也從關注腫瘤細胞向腫瘤微環境中的非腫瘤細胞方向轉變，主要涉及腫瘤免疫、血管微環境。
2.2.1 改善腫瘤免疫微環境
腫瘤局部T細胞表面的程序性死亡受體1(PD-1）與腫瘤細胞表面的PD-1配體1(PD-L1）結合後可藉由抑制T細胞活化誘導腫瘤特異性T細胞凋亡，導致腫瘤免疫逃脫[32]，而阻斷PD-1/PD-L1訊號路徑可增強抗腫瘤作用。 Xue等[33]研究顯示，相較於單純艾灸或化療，艾灸「後三里」合併靜注紫杉醇能顯著降低腫瘤中PD-1和PD-L1 m RNA及蛋白質水平，提示PD-1/ PD-L1或許是艾灸協同化療增效的路徑之一。本團隊前期研究[34]表明，艾灸「足三里」合併順鉑治療肺癌小鼠可增強化療抑瘤作用，並可促進具有抗癌作用的CD4+T細胞、CD8+毒性T細胞、輔助性T細胞（Th)1、Th9和M1型巨噬細胞的腫瘤浸潤，進而可能透過分泌細胞激素來介導抗腫瘤效應。另一項麥粒灸腫瘤局部合併環磷醯胺灌胃治療結腸癌小鼠的研究顯示，合併治療雖沒有表現出灸藥協同的抑瘤作用，但可改善腫瘤局部免疫功能，對CD4+T細胞百分比表現出較強的提升效果[35]。
本團隊透過回顧分析腫瘤免疫相關研究，推測提高身體免疫力可能透過改善腫瘤免疫抑制微環境而達到協同化療增效和預防腫瘤轉移的作用[36]。多項臨床研究[13,21,37]表明，電針能提高化療患者T細胞和自然殺手（NK）細胞數量及活性。熱敏灸足三里、關元等穴可調控中晚期非小細胞肺癌化療患者T細胞亞群及NK細胞水平，提高身體辨識並殺死腫瘤細胞的能力[38]。艾灸足三里、關元也可提高肺癌、結腸癌及乳癌患者外周血中CD3+、CD4+含量及CD4+/CD8+比值，並可一定程度上提高外周淋巴細胞的bcl-2基因表達從而延緩淋巴細胞凋亡[39]，提示足三里、關元配合施灸可有效增強腫瘤化療患者的身體免疫力。同時，手針足三里、魚際配合艾灸中脘等穴能夠上調化療患者血漿白細胞介素（IL)-2、幹擾素γ(IFN-γ），下調IL-4、IL-6、C反應蛋白、腫瘤標記醣類抗原199，推測針刺配合艾灸可促進Th1極化[40]。火針四花穴對晚期非小細胞肺癌化療患者免疫平衡的改善也是透過調整Th1/Th2平衡來實現[41]。以上研究顯示灸法對機體週邊T細胞、NK細胞數量和活性有明確提升作用，並透過調控Th1/Th2平衡增強機體免疫。在基礎研究方面，針灸對荷瘤小鼠的身體免疫狀態也有一定調節作用。徐天舒等[42]觀察了麥粒灸「後三里」合併環磷醯胺對Lewis肺癌小鼠免疫相關指標的影響，觀察到麥粒灸組小鼠胸腺指數、脾臟指數、CD4+/CD8+比值、T淋巴細胞亞群比值較化療組明顯上升。艾灸「後三里」合併紫杉醇可緩解乳癌化療所致的體質量減輕，提高存活率，其機制與上調血清IFN-γ和IL-2，下調IL-10和轉化生長因子-β1，提高白血球數量、胸腺指數和脾臟指數，增強身體免疫功能相關[33]。前期研究結果也顯示，電針「足三里」「三陰交」可藉由調節骨髓交感神經以改善化療小鼠的骨髓造血功能，也可能是針刺提高身體免疫功能的途徑之一[43]。
免疫療法已成為現今腫瘤治療領域的研究焦點，提示腫瘤局部及週邊免疫改善對抑制腫瘤進展至關重要。以上證據顯示，無論是針對腫瘤局部免疫微環境或外周免疫實現化療增效，均以研究艾灸為多，而針刺相關研究較少，穴位也以足三里（後三里）、關元最為多參見，灸法合併化療透過幹預腫瘤局部PD-1/PD-L1訊號路徑及免疫細胞浸潤改善局部免疫微環境，同時調節週邊免疫因子改善身體免疫失衡狀態以增加化療療效，但針刺對腫瘤免疫的影響、身體免疫與腫瘤免疫微環境的關係有待進一步釐清。
2.2.2 改善腫瘤血管微環境
血管新生參與腫瘤發展、侵襲、轉移等各階段，當實體腫瘤直徑達到2 mm，很難從周圍環境中獲得足夠的氧氣和營養，腫瘤細胞便會分泌血管內皮生長因子（VEGF）進入腫瘤微環境誘導血管再生[44]，經由旁分泌路徑刺激腫瘤血管內皮增生、遷移。艾灸「足三里」合併化療可以抑制腫瘤VEGF蛋白表達，提高平滑肌肌動蛋白α(α-SMA）水平，增加週細胞覆蓋率，促進血管正常化[34]。另一項研究也同樣顯示艾灸「後三里」合併紫杉醇透過下調缺氧誘導因子-1α、CD34和VEGF-A蛋白水準抑制腫瘤血管生成[33]。此外，腫瘤局部電針合併化療可上調Ⅳ型膠原蛋白和α-SMA，參與細胞外基質中的膠原蛋白的合成，透過增加週細胞促進腫瘤微血管系統正常，同時對於血管總數不產生影響[45 ]。因此，艾灸和電針頭可能重塑腫瘤血管微環境結構，誘導血管正常化增強化療療效。
2.3 促進腫瘤局部藥物富集
由於化療藥缺乏腫瘤標靶性進而引起藥物分佈全身，使其療效明顯降低，如何提升腫瘤局部化療藥濃度成為提高療效的關鍵。趙宏亮等[46]使用電針合併紫杉醇治療肺癌小鼠後，肺部的藥物濃度明顯高於單純藥物組，「肺俞」配合「靈台」更能使藥物趨向特定器官，產生標靶作用，充分發揮化療藥促凋亡作用。有學者提出化療藥標靶富集是基於針灸促進腫瘤血管微環境正常化而實現的，電針透過誘導腫瘤微血管正常化，提高腫瘤區域藥物濃度，發揮協同增效作用[45]，說明針刺協助化療藥物針對趨病或許涉及腫瘤血管微環境的改變。本團隊前期研究提示電針合併丹參多酚酸鹽使急性心肌梗塞大鼠心臟藥物含量增高[47]，為針藥聯用促進病變部位藥物富集提供依據，並推測針刺可能透過改變病變部位微環境使藥物趨向病所[48]。因此，電針促進腫瘤局部化療藥富集是其化療增效的可能機轉之一，而腫瘤微環境變化或許是實現藥物富集的上游機制。
3 小結與展望
針灸在惡性腫瘤化療的應用越來越廣泛。目前關於針灸增效的效應分析著重於抑瘤程度、患者生存品質的評價，在多種腫瘤模型中已得到驗證，其中抑瘤效應多關注於研究針刺作用，以電針為主，對於生存率和生存品質的改善多採取複合式針灸刺激，而多穴配合及應用規律探索仍有待進一步深入。對於機制研究，手針和艾灸促凋亡作用在機制層面已被證實，關於免疫及血管微環境的現有研究集中於艾灸刺激「足三里」（「後三里」），藥物富集研究主要關注電針作用機制。一方面，針灸透過聯合化療促進腫瘤細胞凋亡達到縮小腫瘤的目的；另一方面，作為腫瘤細胞生存的“土壤”，腫瘤微環境中缺氧環境、免疫抑制、血管複雜紊亂為免疫逃脫和腫瘤遷移提供可能，基於現有機制研究，筆者推測電針或艾灸聯合化療透過活化週邊及腫瘤局部免疫反應，改善腫瘤免疫抑制微環境，同時透過幹預腫瘤神經微環境實現對血管微環境的調控，促進腫瘤血管正常化，進一步提高進入腫瘤組織中的化療藥濃度以達到增效作用。目前的臨床研究較少，可歸因於現有臨床檢測技術不足及腫瘤疾病複雜性，多項機制研究雖已指明針灸協同化療的機制，但其研究結果與癌症類型、選穴、幹預方式等多種因素相關，而現有機制研究在上述因素方面定位較為分散，使得其研究結果不能作為有力支撐指導臨床，或許控制某一特定因素可能成為協同化療增效進一步研究的重心。也有學者[49]提出，針灸透過調控自主神經調節腫瘤局部發炎反應並實現抑瘤，神經調節可能是針灸促進化療藥增效的上游機制，有待進一步深入研究。