摘 要：
目前,我國進入新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)「乙類乙管」常態化防治階段,但與COVID-19相關的「長新冠」可以出現全身多系統症狀並給患者 帶來較長期的影響,給全球公共衛生帶來了新的挑戰。 目前國內針對長新冠綜合症的診治、隨訪及多學科管理尚缺乏相應的共識,相關診療工作的開展主要依靠各學科及各中心的經驗。 本共識基於國內外長新冠綜合徵的臨床與基礎研究數據,以及循證醫學證據,從長新冠綜合徵的流行病學、定義、各系統臨床表現、輔助檢查、診斷、治療、隨訪及管理策略等 方面進行闡述,提煉出16條共識建議,為指導臨床正確地評估與管理長新冠綜合徵提供理論依據和實踐參考。
1 概述
COVID-19是由新型冠狀病毒引起的一種嚴重的新興呼吸道病毒性傳染病。 自COVID-19流行以來，全球各國臨床和科研工作者進行了艱苦卓絕的研究，已對COVID-19的發病機制、臨床表現、診斷、治療及管理有了一定的認識，其發病率和病死率較 初期已極大下降。 目前，與COVID-19相關的長新冠（long COVID）症候群已成為一個引人注目的公共衛生問題。 早在2020年，不同特定族群的研究發現長新冠的初始盛行率3%～30%[1,2]。 最新的數據顯示，約10%的COVID-19患者中存在長新冠症候群[3]。 根據患者的就診情況分層，其中非住院患者長新冠的發生率為10%～30%，住院患者為50%～70%[4,5]，而接種疫苗後長新冠發病率則下降至10 %～12%[6,7]。
COVID-19可造成多系統損害，包括呼吸系統、心血管系統、中樞神經系統、消化系統、內分泌系統、泌尿生殖系統及風濕免疫系統等，並造成長期影響。 長新冠的發病機轉目前尚不太清楚，其診斷、治療策略仍無定論。
本專家共識基於國內外對長新冠的流行病學、臨床和基礎等方面研究，提煉出16條推薦意見，供醫療機構醫護人員和研究人員參考，提高醫療從業人員對長新冠的認知及理解 。 實證醫學證據採用2009版牛津大學實證醫學證據分級與建議意見強度分級標準[8]（表1）。
表1 2009年牛津大學證據分級與建議意見強度分級標準
表1 2009年牛津大學證據分級與建議意見強度分級標準
2 定義
「長新冠」作為一個專業術語，於2020年首次提出，用於描述COVID-19後數週或數月各種症狀持續存在[9]。 長新冠的具體定義在不同國家和研究機構之間存在差異。 WHO對長新冠定義為：SARS-Co V-2感染3個月後，持續存在的症狀或出現新的症狀，症狀至少持續2個月，且無法用其他診斷解釋[10]。 美國疾病管制與預防中心採用的定義是：在SARS-Co V-2感染4週後檢測不到有複製能力的病毒，但仍持續有症狀或健康問題[11]。 歐洲臨床微生物與感染性疾病學會的定義為：COVID-19確診後出現一種或多種症狀持續或復發/緩解超過12週，且無法用其他原因來解釋[12]。 英國國家衛生與臨床研究所則定義為：COVID-19康復後，持續12週或更長時間的症狀或體徵，且無法用其他原因來解釋[13]。 本專家共識採用WHO對「長新冠」的定義。
「長新冠」的症狀非常多樣化，可以包括疲勞、呼吸困難、關節疼痛、胸痛、心悸、嗅覺和味覺缺失或減退、腦霧（認知功能障礙）、頭痛、肌肉疼痛、持續性咳嗽和消化 道症狀等，患者也可能經歷焦慮和憂鬱等精神健康問題。 「長新冠」的持續時間因個體而異，有些患者的症狀可能會持續數週、數月，甚至更長[3,14]。 因此，「長新冠」不是一種具有明確病因、發病機制和臨床病程的簡單疾病，而是一種同時涉及多個器官或系統的複雜疾病，因此，將其稱為長新冠綜合徵更為恰當 。
3 發病機制
新型冠狀病毒主要透過血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2）的介導感染細胞，可以感染人體的大部分細胞以及多個器官，如肺、腦、心、腎和胰腺等，並 對其造成損傷，誘發相關症狀[15]。 臨床症狀表現為：頭痛、認知障礙、失眠、憂鬱、肌肉疼痛、胸悶氣短等，主要涉及呼吸系統、神經系統、免疫系統、循環系統等多系統的損傷[16]。
肺部是COVID-19的重要目標器官，COVID-19可以導致肺部纖維化、微血管損傷，造成肺部通氣/換氣功能受損，這是呼吸系統長新冠症候群的病理生理基礎[17,18 ]。 肺泡損傷後，位於肺泡間質的成纖維細胞在纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β ,TGF-β）和趨化因子的刺激下向損傷部位遷移，並分化為肌成纖維細胞，分泌膠原蛋白、纖維連接蛋白，形成較複雜的細胞外基質[19,20]。 在COVID-19的急性期，高流量氧支持、機械通氣、嚴重的急性感染，以及急性呼吸窘迫症候群的發展等均為肺部纖維化發生的危險因子[17]。 一項關於COVID-19死亡患者的屍檢結果表明，新型冠狀病毒可以導致瀰漫性肺泡損傷與增殖，主要包括毛細血管充血、肺泡細胞壞死、間質和肺泡內水腫、Ⅱ型肺泡上皮細胞增生、非典 型鱗狀上皮化生以及血小板-纖維蛋白血栓，其中小動脈血管中存在血小板-纖維蛋白血栓，在COVID-19患者中比較常見，這也是導致呼吸長新冠症候群相關症狀的重要因素之一 [21]。 同時，新型冠狀病毒可透過感染神經系統，造成部分患者的肺部自主神經功能障礙，進而導致患者肺通氣功能失調、呼吸困難[22]。
新型冠狀病毒可以感染神經系統並造成損傷，最終導致神經系統的病變。 Meinhardt等[23]研究表明，在鼻咽部及大腦的不同解剖區域均可檢測出新型冠狀病毒的核酸與蛋白，同時，病毒具有嗜神經性，可造成神經系統微循環血栓形成，導致部分神經 細胞缺血性壞死。 一項屍檢結果表明，在發病後230d時，仍可以在大腦中檢測到新型冠狀病毒RNA[24]。 另有研究指出，新型冠狀病毒可以感染人腦，造成被感染神經元及其周邊細胞代謝的顯著改變，誘發皮質神經元發炎的發生[25]。 COVID-19導致患者大腦皮質厚度減少、腦血流量降低、腦白質微結構變化，變化程度與患者疾病嚴重程度呈正相關，大腦結構的這些改變與記憶、嗅覺、認知障礙及焦慮、憂鬱等 症狀相關[26]。 COVID-19可以導致自主神經功能障礙，在心臟中可以導致姿勢性低血壓或心搏過速症候群[27,28]，在呼吸系統中可以導致呼吸功能障礙[22]。
COVID-19使人體內腎素-血管張力素-醛固酮系統發生紊亂，導致血壓調節失調[29]。 新型冠狀病毒可以直接感染心肌細胞，造成心肌細胞的壞死及發炎的發生，使心臟功能受損[30]。 同時，發炎的發生可以誘發微血栓的形成，導致心肌細胞血氧供應不足，進一步加劇了心臟的損傷[30]。
COVID-19可以導致免疫系統的紊亂，這是長新冠症候群發生的重要因素之一[31]。 新型冠狀病毒的包膜、刺突蛋白，以及核蛋白作為抗原誘導過度發炎反應，打破患者體內免疫反應平衡，大量的發炎因子釋放，同時進一步誘發血栓、肺部纖維化形成，導緻長新冠綜合徵 的發生、病患病情的遷延不癒[31,32]。 除此之外，持續的免疫系統失調會導致自體免疫反應的發生，攻擊人體內多個器官，如腦、心臟、肺、腎臟等，造成多種併發症的出現[33]。 有研究表明，長新冠綜合徵患者體內血液中淋巴細胞亞群與髓系細胞亞群和非長新冠綜合徵患者相比存在明顯差異，同時其體液免疫反應明顯強於非長新冠綜合徵患者[ 34]。 新型冠狀病毒也可能誘發與宿主自身抗原的交叉反應，進而導致自體抗體的產生[35]。
4 臨床特點
COVID-19可導致肺部和各種肺外器官系統的急性後遺症[36]，包括心血管疾病、神經系統和精神障礙、代謝紊亂（糖尿病和血脂異常）的風險和負擔增加、腎臟疾病和胃 腸道疾病[16,37]，其特定症狀和持續時間因人而異[38]。 新型冠狀病毒的急性感染症狀通常持續數天至數週，而感染治癒後的長新冠綜合症症狀卻
可持續數週、數月甚至數年。 長新冠症候群較常見症狀為疲勞、胸痛、咳嗽和呼吸困難，其他不典型症狀包括認知障礙、嗅覺和味覺減退、失眠和肌肉痛等[39]，也可能有心理障礙（如焦慮、憂鬱 、創傷後壓力症候群）和認知障礙（記憶力和注意力差）等症狀[40,41]。
推薦意見1:
對於COVID-19患者3個月後仍有疲勞、胸痛、咳嗽、呼吸困難、失眠、肌肉痛和認知障礙等症狀，並持續2個月以上，且排除其他疾病，應考慮長新冠症候群（ B2c）。
4.1 呼吸系統
長新冠症候群常見的呼吸道症狀包括胸悶、呼吸困難、慢性咳嗽、運動能力下降等[42]，部分甚至可能持續達2年[43]。 呼吸困難是最常見的長新冠症候群相關症狀[42],22%(95%CI 12%～35%）患者呼吸困難持續至12週甚至更長時間[44]。 咳嗽是長新冠症候群常見症狀，34.0%～42.6%的長新冠症候群患者出現慢性咳嗽[45,46]。 運動能力下降和缺氧也是常見症狀。 重症COVID-19患者出院後4～6週，35%患者1min坐立試驗氧飽和度下降≥4%[45]；出院後60d追蹤時，高達38.5%的患者無法恢復正常活動[47]；出院 後6個月追蹤時，約1/4患者6min步行距離中位數低於正常參考值[48]。
長新冠症候群常見肺功能異常，包括限制性通氣功能障礙、擴散功能下降[47,48]，通常出現在發病時肺部嚴重受累的患者[48,49]。 最常見的肺功能異常是彌散功能障礙[50,51]。 肺功能異常可隨時間推移而改善，追蹤12個月時，患者肺功能較3個月及6個月時均有改善[51,52]。
長新冠症候群部分患者存在包括肺部發炎改變（磨玻璃影和實變）和肺纖維化改變（網狀結構、肺結構扭曲、小葉間隔增厚、牽拉性支氣管擴張）的胸部影像學異常 [50]，隨著時間推移逐漸改善，一定比例患者遺留持續性胸部CT影像異常，男性、年齡>60歲、COVID-19嚴重程度是持續性胸部CT影像異常的高危險因子[50,53]。 一項多中心研究追蹤了405例重症COVID-19患者，發現出院5～7個月時，55.6%的患者胸部CT正常，37.5%的患者出現非肺纖維化改變，只有4.4%的患者有肺 纖維化異常改變，另外有2.5%的患者出現通氣後異常改變（瘢痕性肺氣腫和上葉前部支氣管擴張）；12個月時，患者殘餘肺部異常影像有所改善[54]。 對無需機械通氣的重症患者追蹤12個月，發現胸部CT影像異常從3個月時的78%下降到12個月時的24%，在12個月時，20%的患者存在持續的胸部CT 異常改變[52]。 追蹤287例（其中重症患者56例）COVID-19患者，發現發病後61～90d、>90～120d和>120d，分別有79.56%、68.12%和62.03%的患者出現肺纖維化改變，部分 肺纖維化可逆轉，肺纖維化組和非纖維化組的肺功能無顯著差異[55]。 一項統合分析納入30個不同嚴重程度COVID-19患者的研究，發現追蹤12個月時，肺部磨玻璃影改變為34%，纖維化為32%，影像學改變並未隨時間推移而改善 [51]。 追蹤了84例肺部病變評分為中度的COVID-19患者1年，發現肺部磨玻璃影、實變可隨著時間推移逐漸吸收，93%患者肺部CT恢復正常，而纖維化改變（ 網狀影和牽拉性支氣管擴張）不隨時間推移而減少[56]，但追蹤中肺部纖維化改變並未進展，提示COVID-19不引起進展性肺纖維化改變[57]。
推薦意見2:
長新冠症候群患者的肺功能異常和肺部影像學異常可隨時間推移逐漸改善，部分患者遺留持續性肺部CT影像異常改變，建議定期複查肺功能尤其是擴散功能和胸部CT(B2b）。
4.2 心血管系統
COVID-19患者康復後的心血管疾病風險及負擔較大[58]。 一項針對COVID-19復健患者的研究發現，高達78%的復健患者出現心臟受累[59]。 心臟受累的患者有或沒有心血管系統症狀、伴或不伴肌鈣蛋白升高、高齡、男性、潛在心血管疾病、肥胖、糖尿病、高血壓、免疫抑制和嚴重的全身性疾病等為COVID- 19心肌損傷的危險因子[60]。 COVID-19導致的心臟損傷，除了冠狀動脈事件外，還與直接心肌損傷即心肌炎有關。 與典型的病毒性心肌炎的發生機轉相同，COVID-19引起的心肌炎一般也分為以下3個階段：(1)急性病毒暴露伴隨先天性免疫反應期（1～7d);(2)適應性免疫 反應活化及細胞激素及趨化因子釋放期（1～4週）；(3)疾病進展期，病毒的清除伴隨心肌纖維化、重塑（>4週）[61,62]。
心肺耐力顯著下降是心血管系統長新冠症候群的標誌性特徵。 COVID-19後的心臟症狀包括胸痛、胸悶、氣短、心悸、呼吸困難、站立時頭暈、運動不耐受[定義為運動後症狀惡化（即便是輕度身體活動），常在數小時後或第 2天開始，可持續數天或數週]、姿勢性心動過速綜合症（postural orthostatic tachycardia syndrome,POTS）（患者在無體位性低血壓的情況下，安靜站立5～10min後，心率通常比 仰臥位心率高30次/min以上，經常>120次/min並持續至少30s。 伴隨症狀包括疲勞和睡眠障礙等。 在一項超過50萬的COVID-19患者的研究中，有1/3患者至少有以下1種症狀（如呼吸短促、胸痛或疲倦），近15%的患者經歷了3種或更多症狀[ 63]。
美國心臟學會將COVID-19後遺症（post-acute sequelae of SARS-Co V-2 infection,PASC）有心血管症狀的患者分為兩類，分別為透過檢查可以明確診斷為心血管疾病的患者，即 PASC合併心血管疾病（PASC-CVD）及經標準檢查無法解釋的患者，即PASC合併心血管症狀（PASC-CVS)[64]。 PASC-CVS包括廣泛的心血管症狀，但完善全面檢查後無心血管疾病客觀證據。
推薦意見3:
對於有心血管相關症狀的長新冠症候群患者，應考慮常見心血管疾病的診斷和鑑別診斷，其評估應遵循現有指引建議，並應進一步明確是否為PASC-CVD或PASC-CVS(A1a）。
4.3 神經精神系統
大量研究表明，部分COVID-19患者長時間存在不同程度的神經系統症狀如頭痛、疲乏和焦慮憂鬱等，很大程度上影響患者的日常生活和長期生活品質[65]。
睡眠障礙是長新冠綜合症常見的神經精神系統症狀之一，亦稱“新冠失眠（coronasomnia）”，主要表現為失眠以及睡眠質量的降低，嚴重影響患者的身心健康和增加社會的負擔。 其不僅發生於COVID-19的急性期，也持續存在於患者完全康復後較長一段時間。 失眠的出現不僅與病人自身因素（如女性、>50歲等）、疾病的嚴重程度有關（如住ICU、住院時間長等），也與不少社會因素（如失業等）相關[66]。 根據Mazza等[67]通報，在COVID-19倖存者4週的追蹤中，失眠盛行率高達40%，遠高於COVID-19流行前的失眠盛行率。 近期的一項國內研究通報，對1733例COVID-19患者出院後6個月的追蹤發現，失眠盛行率為26%[48]。 此類失眠患者多伴隨焦慮、憂鬱等精神症狀，二者常有交互作用。
疲乏是長新冠症候群常見症狀，主要表現為休息後也無法顯著緩解的嚴重疲勞，可伴隨全身肌肉關節酸痛不適、情緒不佳、睡眠困難等一系列非特異性症狀，身體檢查和實驗室檢查基本 無明顯異常。 國外研究發現，44%～70%的COVID-19患者存在疲乏[68]。 我國的研究顯示，63%的患者有疲勞或肌無力，可持續6個月（52%)[48]到1年（20%)[69]。
精神症狀可表現為憂鬱（情緒低落、悲傷）、焦慮（擔心、恐懼）、創傷後壓力症候群症候群和其他神經精神症狀（包括強迫症、失眠等）。 COVID-19患者罹患情緒障礙的風險倍增[70]。 女性、青少年和青少年感染新型冠狀病毒後容易出現神經精神症狀[71]。 Mazza等[68]針對402例COVID-19康復後出院的患者研究發現，患者患有創傷後壓力症候群的比例為28%，患有憂鬱症的比例為31%，患焦慮症的比例為42% ，失眠的比例為40%。 統合分析發現，在113 285例COVID-19患者中，憂鬱、焦慮和創傷後壓力症候群的盛行率為20%、35%和53%[72]。 憂鬱、焦慮和失眠等神經精神症狀可單獨存在，亦可多種症狀相互共存[73]，相關因素有年齡、性別、居住地、不同人群、教育程度、職業、婚姻及合併症等[74] 。
「腦霧」又稱認知功能障礙，表現為注意力不集中、失語、健忘等，同時可伴隨疲勞、缺乏動力和睡眠障礙等[75]。 「腦霧」一般不伴隨腦部的結構性損傷，部分患者可恢復正常。 女性、以呼吸道症狀為首發症狀、曾入住ICU的患者較容易出現「腦霧」[76]。 有睡眠障礙、情緒問題的長新冠症候群患者發生「腦霧」的風險更高、更嚴重[77]。 年輕的輕型COVID-19患者也可能出現持續的「腦霧」和情緒障礙[78]。
有研究顯示，COVID-19後1年，仍有超過20%的患者頭痛症狀未改善[79,80]。 COVID-19相關性頭痛好發於中年女性，多出現在午後；可表現為偏頭痛樣發作、緊張性頭痛發作等；可伴隨疲勞、認知功能障礙、嗅覺減退、失眠等症狀；具有反覆 發作和難治性特點，往往容易轉變為慢性頭痛[81]。 其危險因子包括COVID-19早期出現頭痛、急性期出現高血壓、嗅覺減退、免疫功能低下、有偏頭痛病史等[79]。
感覺障礙可表現為不同程度的嗅覺減退（嗅覺遲鈍）、味覺減退（味覺遲鈍）和聽力受損[82]。 11.7%～12.2%的COVID-19患者可出現持續12週以上的完全嗅覺喪失和味覺喪失，約5%的患者可能會出現持續性嗅覺和味覺功能障礙。 此外，部分嗅覺/味覺減退或嗅覺/味覺喪失的患者後續出現了嗅覺/味覺障礙和扭曲[83]。 5.2%～6.4%的患者在COVID-19後4～7個月內出現聽力損失[65]。
4.4 運動系統
骨骼肌運動症狀是長新冠症候群神經系統症狀中較少被研究的一組症狀。 目前認為它與關節、骨骼肌在感染後發生發炎或免疫反應有關[84]。 小樣本量的研究提示，長新冠綜合症患者完成從坐到站、步行終止和從站到坐的動作需要更長的時間，步行速度與步行節奏更低，步行時骨盆前傾角度和髖部 屈曲角度較小，膝關節和踝關節屈曲角度增加[85]。 長新冠症候群患者的步態分析研究顯示長新冠症候群患者較健康族群表現出更多的不對稱步態模式[86]。
4.5 消化系統
COVID-19及長新冠症候群患者皆可出現消化系統症狀[87]，常見的症狀包括腹瀉（10%）、腹痛（14%）、味覺減退（17%）、食慾缺乏（20%）、噁心 嘔吐（6%）、消化不良（20%）和腸躁症（17%)[87]。 這些症狀的發生、發展及轉歸通常與COVID-19急性期的臨床分型無關[87]。 關於長新冠症候群胃腸道症狀的發病機轉尚未明確。 有學者將其歸類為「感染後功能性腸胃疾病（post-infection functional gastrointestinal disorders,PI-FGID）」[88]。 來自COVID-19患者的臨床隊列研究證據表明，新型冠狀病毒可能在胃腸道中形成持續感染，也可能造成腸道微生態失調等，這些機制可能影響消化道長新冠綜合徵的發生和發展[89 ]。
COVID-19患者的早期觀察研究報告了肝臟表現，從無症狀的轉氨酶升高到肝功能失代償[90]。 一項研究顯示，14%～53%的COVID-19患者出現肝功能異常[91]，而重症患者與肝功能障礙的發生率較高，且隨著病情的恢復，大部分肝功能損傷都趨 於改善[92]。 然而，有研究提示，約13.2%的患者在COVID-19急性期過後仍可檢測到肝功能異常[93]，由於缺乏詳細的病因研究，認為大部分的肝功能異常可能與潛在肝臟疾病密切 相關。 COVID-19恢復期的肝功能異常，應考慮與病毒性肝炎、酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、自體免疫性肝病、代謝功能障礙相關脂肪性肝病等常見肝損傷病因鑑別。 近年來也有多篇個案報導了一種被稱為COVID-19後
膽道病（post-COVID-19cholangiopathy,PCC）的新型臨床症候群[94,95]，患者表現為持續膽汁淤積和肝功能失代償，並迅速進展為肝衰竭。 考慮與COVID-19後誘發的免疫性肝損傷機制有關。
4.6 內分泌系統
長新冠綜合症患者可能出現腺垂體功能減退症，腎上腺皮質軸、生長激素軸、性激素軸均可受損。 Urhan等[96]發現，COVID-19痊癒的患者在腦下垂體功能測試中測得的皮質醇和生長激素（growth hormone,GH）水平較低。
一項研究發現，腎上腺受累尤其是腎上腺功能不全的COVID-19患者，很少影響到患者的臨床轉歸，COVID-19對腎上腺沒有長期影響[97]。 一項小規模的前瞻性研究發現，對COVID-19出院患者進行3個月的隨訪，並未出現原發性腎上腺皮質功能減退症現象[98]。
Lisco等[99]的研究指出，COVID-19可能與短期和可逆性甲狀腺損傷有關。 甲狀腺損傷包括非甲狀腺疾病症候群（nonthyroidal illness syndrome,NTIS）[表現為低遊離三碘甲腺原氨酸（free triiod othyronine,FT3）、高反T3、低/正常促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）或低FT4水平][100]、亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis,SAT)[101]，可發生在COVID-19急性期和恢復期[102]。 NTIS在住院的COVID-19患者中很常見，但往往在康復後消失。 現有證據並未顯示COVID-19對甲狀腺有長期影響[102]。
COVID-1 9可能增加糖尿病的發病風險。 Montefusco等[103]發現，在入院期間，46%的COVID-19患者血糖升高，而他們之前沒有任何既往病史或糖尿病問題。 Xie和Al-Aly[39]進行的隊列研究發現，在12個月的追蹤中，COVID-19患者發生第二型糖尿病和降血糖藥物使用的風險和負擔更高。 但一項研究觀察了589例COVID-19患者從急性感染中恢復後，血糖異常的發生率恢復到了入院前的水平[104]。 與COVID-19流行前期相比，COVID-19大流行第1年以及第13至24個月，1型糖尿病的發生率有所增加，其中兒童和青少年1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的發病 率更高[105]。 糖尿病患者是否更易出現長新冠綜合症症狀，目前缺乏足夠證據。 Fernández等[106]進行了一項病例對照研究發現，伴與不伴2型糖尿病的COVID-19患者的長新冠綜合徵症狀差異無統計學意義。
超重和肥胖使長新冠症候群發生的風險增加，一項大規模隊列研究發現，在非住院成人COVID-19患者中，BMI大於30kg/m2較BMI18.5～25kg/m2的患者出現長新冠綜合 徵的風險增加10%[107]。
Xu等[108]發現COVID-19後1年時，感染新型冠狀病毒的病人血脂異常及降血脂藥物使用風險增加。 一項針對501名來自瑞士武裝部隊的年輕人（年齡在18～30歲）的研究表明，與未感染新型冠狀病毒的對照組相比，確診為COVID-19的患者在180d後血脂異常的風險 增加[109]。
4.7 泌尿生殖系統
4.7.1 泌尿系統
長新冠症候群在泌尿系統常表現為腎臟的併發症和下泌尿道症狀（lower urinary tract symptoms,LUTS）。 急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）在COVID-19患者中是常見的併發症。 多項統合分析發現，COVID-19住院病患中有超過一半發生了AKI[110,111]，疾病越重，發生AKI機率越高[111]。 研究發現，出院時腎功能未恢復的患者，出院後估算腎絲球濾過率（estimated glomerular filtration rate,e GFR）仍持續下降，且較非COVID-19相關AKI患者下降速度更快[112 ]。 另一項回顧性研究發現在出院3～6個月的追蹤中，有30.7%合併3期AKI的COVID-19患者再次發生了腎功能不全[113]。
此外，LUTS在COVID-19患者中也不罕見，一項回顧性研究發現，3%～5%的COVID-19患者出現了LUTS，部分患者還可以出現膀胱出血及急性尿瀦留[114]，另外 也有研究發現，有些患者康復後症狀長期存在[115]或症狀加重[116]。
4.7.2 生殖系統
勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）是COVID-19男性患者報告的最常見的性功能障礙。 新型冠狀病毒能在陰莖組織中持續誘導血管功能障礙或內皮細胞損傷，進而導致ED[117]。 此外，睪丸的損傷和COVID-19相關的情緒障礙（如憂鬱和焦慮）也可能導致ED的發生和發展[118]。 新型冠狀病毒入侵可能導致睪丸炎和副睪丸炎[119]。 在一項研究中，與對照組相比，長新冠症候群患者的精子數、精液量、運動能力和精子濃度下降、精子形態異常[120]。
COVID-19影響月經期間的卵巢荷爾蒙產生和子宮內膜反應[121]，導致COVID-19女性患者的月經經常發生改變，常見的月經功能障礙表現為月經量變化（25%）和月經週期改變（ 28%），其中月經量減少（20%）和週期延長（19%）是主要表現[122]。
4.8 風濕免疫系統
COVID-19可能誘發患者自體免疫反應，部分患者COVID-19後持續存在關節、肌肉疼痛，自體抗體持續陽性，甚至誘發自體免疫疾病。 關節疼痛、肌痛的症狀在長新冠症候群患者中普遍存在，對生活品質和功能有潛在的長期影響[123]。 關節痛主要在膝關節、踝關節和肩關節，肌痛主要在小腿、手臂和肩胛帶[124]。 關節痛的流行病學研究差異很大，不同研究中盛行率為3.8%～61%[125]。 多項研究提示COVID-19後發炎性關節炎可表現為不同表型，類似類風濕性關節炎臨床表現的以涉及腕關節和手關節為主的對稱性多關節炎，部分患者最終進展為類 風濕性關節炎[126,127]；或類似反應性關節炎或風濕性多肌痛樣臨床表現的單關節炎或少關節型大關節炎[128]。 其中膝關節、踝關節和腕關節是最常受影響的關節[19]。
纖維肌痛症候群是一種以瀰漫性肌肉骨骼疼痛為特徵的慢性疾病，一項來自美國的404例患者的研究提示，19.8%患者在COVID-19康復後確診纖維肌痛綜合徵，其中女性 、感染新型冠狀病毒時出現呼吸困難是發生纖維肌痛的獨立危險因子[130]。 而另一項來自義大利的研究納入了616例患者，其中189例在COVID-19恢復後6個月出現纖維肌痛綜合徵，而男性、肥胖則為獨立危險因子[123]。
COVID-19患者體內存在多種自體免疫疾病相關的自身抗體，如抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody,APL）、抗胞漿中性粒細胞抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody ,ANCA）、狼瘡抗凝血劑、抗Ro/SSA抗體、抗Caspr2抗體、抗GD1b抗體、抗MOG抗體、類風濕因子（rheumatoid factor,RF）、抗環瓜氨酸抗體（cyclic citrullinated peptide,CCP） 等，這些抗體的陽性與臨床預後、血栓形成、呼吸頻率升高、重症肺炎等有相關性，對COVID-19患者的病情有不同程度的影響[131,132]。 新型冠狀病毒可能誘發與宿主自身抗原的交叉反應，進而導致自體抗體的產生[35,133]。 目前對自體抗體陽性持續時間仍缺乏相應的認知與研究[134]。
COVID-19患者新發生的自體免疫疾病相對少見，相關報告主要是發生自體免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑症血管炎、系統性紅斑狼瘡等自體免疫疾病，在少數患者中也 報告了特發性發炎性疾病、抗磷脂抗體症候群、系統性硬化、乾燥症和成人Still症等自體免疫相關性疾病[135,136]。
5 長新冠症候群的高風險因素
與長新冠症候群相關的風險因素較多，包括病毒株類型、臨床特徵、人口特徵和疫苗接種狀態等幾個面向。
5.1 病毒因素
不同的新型冠狀病毒株感染後發生長新冠綜合徵的風險可能存在差異，一項病例對照研究表明，感染Delta株者長新冠綜合徵的發生率是10.8%，感染Omicron株者的發生率為4.5 %[137]。 隨著具有更強傳染性的Omicron變異株成為主導株，其傳播範圍更廣、感染者更多，出現長新冠症候群的患者可能也更多。
5.2 臨床因素
重症、機械通氣、多重器官損害等均與長新冠症候群的發生有關[138,139,140]。 合併症及其他相關不良因素也與長新冠症候群相關，包括慢性阻塞性肺病、氣喘、藥物濫用、焦慮、憂鬱、學習障礙及偏頭痛等[107,138,140,141,142,143]。 另外，二次感染、吸菸、肥胖也是獨立的高危險因子，在COVID-19的第1週出現5種以上的症狀與長新冠症候群發生相關[107,140,142,143]。
5.3 人口特徵
多項研究表明，女性罹患長新冠症候群的風險更高，與男性相比，女性患者出現心理症狀和認知障礙的風險顯著增加[1,107,139,141,142,143,144]。 除性別外，許多研究發現，長新冠綜合症的風險隨著感染年齡的增長而增加[1,141,142]，一項針對成人和兒童的隊列研究發現，出院後6個月時長新冠綜合徵的患病率 在成人中為50%，兒童為20%;12個月時，在成人和兒童中分別降低到34%和11%[141]。 另有研究顯示，長新冠症候群發生率從18～49歲的9.9%上升到≥70歲的21.9%[142]。 但一項針對COVID-19住院兒童的前瞻性隊列研究也顯示，年齡越大，症狀持續的風險越高，6～11歲和12～18歲兒童的長新冠綜合徵發生率高於6歲以下 兒童[145]。
5.4 多次感染
長新冠症候群發生的累積風險與感染次數呈正相關，這點在老年患者中尤其明顯[146]，甚至接種疫苗也無法減弱多次感染的影響[147]。 在Omicron變異株出現之前，二次或多次感染時，發生長新冠症候群的風險較首次感染要低；Omicron變異株二次或多次感染時，發生長新冠症候群的風險明顯高於首次 感染[148]。 發生二次感染時，COVID-19無症狀者出現長新冠症候群的風險比有症狀者明顯低[149]。
5.5 新型冠狀病毒疫苗接種狀態
新型冠狀病毒疫苗接種與減少長新冠綜合症症狀的發生密切相關，接種2劑次疫苗的患者出現長新冠綜合徵症狀的風險是未接種者的一半[146,150]。 一項隊列研究發現，與未接種疫苗的患者相比，在感染前2週已接種2劑次疫苗者，發生長新冠症候群的風險降低了41%[148]。
5.6 早期抗新型冠狀病毒治療
早期抗病毒治療可減少長新冠症候群的發生。 在一項針對重症高危險因子族群的大型回顧性研究中，比較了246 076例未接受奈瑪特韋治療及35 717例早期（發病5d內）接受奈瑪特韋治療的COVID-19患者的 長新冠症候群發生率，結果顯示接受治療組出現長新冠症候群相關症狀的風險明顯降低。 不論患者是否曾接種過疫苗，或是否為多次感染，疾病早期使用奈瑪特韋抗病毒治療，均可降低長新冠症候群相關症狀發生的風險[151]。
推薦意見4:
長新冠症候群的高危險因子包括高齡、肥胖、合併潛在疾病、急性期病情嚴重和感染初期較多臨床症狀（C4），對此類患者建議追蹤和早期抗新型冠狀病毒治療以減少長新冠綜合徵 的發生（B3a）。
6 輔助檢查
6.1 實驗室檢查
除了血液常規、紅血球沉降速率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、生化（血糖、糖化血紅素、肌酸酐、電解質、肝功能、肌酸激酶（creatine kinase,CPK）、鐵蛋白、乳酸脫氫酶]、凝血和 發炎標記[D-二聚體、C反應蛋白、白血球介素-6(interleukin-6,IL-6）]、維生素標記（25-OH維生素D、維生素B12）、自體抗體[抗CCP抗體 、ANA、抗可溶性抗體（ex
tractable nuclear antigen,ENA）、抗心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody,ACA）、針對中樞神經系統抗原的自身抗體]、總免疫球蛋白濃度（Ig G、Ig A、Ig M、Ig G3），一些炎症 標誌物可能會持續更長時間[1]。 最新一項多中心研究顯示，免疫失衡尤其是異常活躍的T細胞活性，如分泌IL-4/IL-6的T細胞、非經典單核細胞、雙陰性B細胞數量增加，持續降低的皮質醇 水平，較高水平的EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV)Ig G、半乳糖凝集素（galectin-1）、增殖誘導配體（a proliferation inducing ligand,APRIL）等是可以區分長新冠綜合徵患者 的關鍵免疫因素，透過機器學習分析並做出的模型，完成的長新冠綜合徵K最近鄰（K-nearest neighbour,KNN）區分準確率達94%[34]，有望成為長新冠綜合徵診斷的 依據。 研究發現，D-二聚體、LDH的升高和淋巴細胞絕對值減少與長新冠綜合徵的疲勞症狀有關；促炎細胞因子IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein- 1,MCP-1）和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平升高與長新冠綜合徵的神經系統症狀相關；認知功能障礙與EBV再活躍（EBV DNA定量、EBV 抗體滴度升高）有關，頭痛和持續性神經痛與細胞骨架蛋白和神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）升高，以及β-葡聚醣水平升高有關；嗅覺障礙/ 味覺障礙與低血清皮質醇相關[150]。
6.2 影像學檢查
複查胸部CT及肺功能檢查是最重要的評估肺纖維化的診斷依據，如磨玻璃影改變和纖維條紋陰影[152]；心臟超音波評估心臟功能、心臟磁振造影評估心血管異常和可疑病理變化[ 153]；腦部磁振造影評估神經系統病變。
7 診斷
目前尚無國際統一認可的長新冠症候群的診斷標準。 需持續反覆觀察患者症狀，進行對應的實驗室檢查，排除其他疾病，才可做出長新冠症候群的診斷。 目前診斷長新冠症候群的要點包括[154]：曾確診COVID-19，症狀在感染新型冠狀病毒3個月後仍持續存在或新發，症狀持續2個月以上，既往未曾有類似症狀等。
推薦意見5:
符合以上3個要點並排除其他疾病，可診斷為長新冠綜合症（D5）。
7.1 呼吸系統的長新冠綜合症診斷
對於可疑呼吸系統長新冠症候群症狀，應詳細詢問病史及身體檢查，監測氧飽和度及呼吸頻率，完善血氣電解質分析、痰採樣、肺功能檢測（pulmonary function tests,PFT）及6分鐘步行試驗（ 6-min walk test,6MWT）等相關檢查後初步判斷，必要時進一步完善胸部高分辨電腦斷層掃描（highresolution CT scan,HRCT）、電腦斷層掃描肺血管攝影等協助診斷[155]。 在排除包括氣喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、間質性肺病等肺部基礎疾病，以及繼發性感染等後做出診斷[53,156]
推薦意見6:
對於可疑呼吸系統長新冠症候群症狀，應監測氧飽和度和呼吸頻率，改善血氣電解質分析、肺功能檢測、胸部影像學檢查，並排除其他疾病（D5）。
7.2 心血管系統的長新冠綜合症診斷
注意全面的病史詢問和身體檢查，完善所有相關檢查，包括：(1)基本檢查，如血液常規、電解質、肌鈣蛋白、B型利鈉肽或N末端B型利鈉肽原、D-二 聚體、血糖、糖化血紅素、血脂、肝腎功能、甲狀腺功能、C反應蛋白、ESR;(2)十二導聯或十八導聯心電圖；(3)超音波心動圖；(4)24或48h 動態心電圖；(5)胸部CT;(6)必要時行肺功能檢查[64]。 對於站立時心悸或頭暈、懷疑有姿勢性低血壓的患者，應測量臥位及立位血壓及心率。 運動不耐受及姿勢性心搏過速症候群的患者，可行10min的站立試驗，以評估血壓和心率的動態變化。 在沒有姿勢性低血壓的情況下，應注意患者有無POTS。 如有條件，可行6MWT評估心肺功能。 但應注意，心肺運動試驗也可能導致症狀加重或復發。
對於胸痛及呼吸困難的患者，應排查冠狀動脈缺血性病變、冠狀動脈微循環障礙、肺栓塞等疾病以明確是否有PASC-CVD，另心臟磁振造影（cardiovascular magnetic resonance,CMR）是診斷心臟受累 的最敏感的影像方式[64]，在有症狀的患者中，CMR是排除缺血和早期心肌病變的最敏感的方法[157]，對於有條件患者，可考慮行CMR；仍有懷疑者， 可考慮行心內膜下心肌切片[158]。
推薦意見7:
對於COVID-19後持續存在或新出現心臟相關症狀的患者，首先完善心臟三聯（心肌標記、十二導聯心電圖、超音波心動圖）檢查進行初步評估；不能明確心臟受累但仍有懷疑者可 考慮行CMR或心內膜下心肌切片檢查（A1a）。
7.3 神經精神系統的長新冠綜合症診斷
對於長新冠綜合症的神經精神系統症狀的管理和評估應遵循現有指南建議。 (1)病史採集：發病時間、發病形式、具體表現、是否進展、診治經過及轉歸；症狀是否對日常生活產生影響；是否伴隨肢體功能異常或其他系統疾病的症狀徵像等。 (2)身體檢查：包括一般身體檢查及神經學檢查。 神經學檢查包括意識、高階皮質功能檢查、腦神經（包括眼底）、運動系統、感覺系統、反射和腦膜刺激徵等。 (3)評分量表：可通過匹茲堡睡眠品質指數（Pittsburgh sleep quality index,PSQI）、睡眠障礙評估量表（sleep dysfunction rating scale,SDRS）、Epworth嗜睡量表（Epworth sleeping scale,ESS）、失眠嚴重 指數量表（insomnia severity index,ISI）、清晨型-夜晚型量表（morningness-eveningness questionnaire,MEQ）、睡眠不良信念與態度量表（dysfunctional beliefs and attitudes about sleep,DBAS）對睡眠狀況進行主觀測評 ；透過多導睡眠圖（polysomnography,PSG）、多次睡眠潛伏期試驗（multiple sleep latency test,MSLT）、體動記錄檢測對睡眠品質進行客觀評估。 評估疲乏程度採用Borg自我感覺疲勞量表。 採用焦慮自評量表、漢密爾頓焦慮量表等評估焦慮程度。 採用憂鬱自評量表、漢密爾頓憂鬱量表等評估憂鬱程度。 可選用簡易精神狀況檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment,Mo CA）、臨床癡呆評定量表等評估認知功能障礙的程度。 頭痛程度評估可選用語言評估量表（verbal description scale,VDS）、修訂版面部表情疼痛量表（faces pain scale-revised,FPS-R）、主訴疼痛程度分級法（verbal rating scale,VRS）、視覺 類比評分法（visual analogue scale,VAS）、數位分級評分法（numerical rating scale,NRS）。 (4)完善血液（血液常規、生化、凝血、發炎標記、風濕免疫相關抗體等）、腦脊髓液檢查[常規、生化、病原、腦炎相關抗體、寡克隆區帶（oligoclonal band,OCB）] 等。 (5)影像學檢查：研究通報部分患有長新冠症候群患者的MRI提示大腦結構改變，包括海馬、島葉和嗅覺皮質、大腦皮質灰質變薄[159]。 腦正子斷層掃描（positron emission computed tomography,PET）可顯示腦部部分區域代謝活性低。 有些學者使用電生理技術研究後發現γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能使腦皮質迴路受損[160]。 對於腦血管疾病高風險因子（如高齡、肥胖、高血壓病史、糖尿病病史、吸菸）的患者應完善頭頸動脈CT血管影像（CT angiography,CTA）、磁振造影血管攝影（magnetic resonance angiography,MRA）、 經顱多普勒（transcranial doppler,TCD）和頸部血管超音波等檢查以評估血管斑塊情況。 對於頭痛患者應注意完善顱內靜脈血管評估以排除靜脈竇血栓形成。
推薦意見8:
對於出現神經精神相關症狀的患者，需完善血液常規、生化、凝血、發炎標記、風濕免疫相關抗體等檢查，以及腦脊髓液檢查（常規、生化、病原學、腦炎相關抗體、OCB等）及頭 部MRI等影像學檢查以進一步排除其他原因；可用相關評估量表評估症狀的嚴重程度（C4）。
7.4 其他
消化道症狀和肝功能異常不是長新冠症候群常見表現，應在專科嚴格排除其他病因的前提下診斷。 內分泌系統的長新冠症候群相關疾病診斷目前無確切依據，雖然有部分可出現慢性低皮質醇血症，但未發現腎上腺皮質功能減退症的依據。 泌尿生殖系統的長新冠綜合症疾病目前亦需在專科排除其他病因前提下，根據其出現症狀與急性感染新型冠狀病毒的時間相關性給予診斷。 風濕免疫系統常見症狀關節痛與肌痛普遍存在，單純抗體陽性並不能對疾病確診，特異性較差，目前缺乏統一的標準。
8 治療
推薦意見9:
長新冠症候群的治療，以專科治療為主，必要時多學科會診；以對症治療、營養支持等綜合治療為主；有肺纖維化、低皮質醇水平等證據時可採用小劑量糖皮質激素 治療；積極治療潛在疾病，並給予心理治療、中醫治療，以及早期積極復健治療（C4）。
8.1 呼吸系統長新冠症候群的治療
對於症狀輕（如呼吸困難Borg自我感覺疲勞量表評分≤3分）、不需要吸氧且無心臟疾病的患者，建議執行呼吸訓練和呼吸急促處理策略。 出現中至重度呼吸困難（如Borg自我感覺疲勞量表評分>3分）、持續低氧飽和度（Sp O2≤92%）、持續有新的輔助供氧需求或有其他呼吸症狀，建議呼吸 科做進一步檢查並考慮行肺復健治療[161]。 對於持續性咳嗽，處理方法與病毒感染後咳嗽症候群患者的咳嗽類似，必要時使用非處方止咳藥，如苯佐那酯、癒創甘油醚、右美沙芬等。 吸入療法（如吸入性支氣管擴張劑或糖皮質激素）可能有效。 考慮到潛在風險，阿片類藥物很少用於治療咳嗽，僅用於嚴重、無法耐受、幹擾睡眠和/或降低生存品質的頑固性咳嗽患者。
荷爾蒙可能是呼吸系統長新冠綜合症的一種治療方法，但目前證據等級不高。 一項觀察性研究驗證了糖皮質激素治療呼吸系統長新冠症候群的療效，30位患者接受潑尼松龍治療後，症狀及影像顯示的發炎及肺纖維化改變均顯著改善[162]。 一項回顧性研究納入49例門診患者，治療方案為地福可特8週。 治療結束時，患者呼吸困難評分、肺部影像均改善。 考慮到糖皮質激素不良反應，建議皮質類固醇的使用應僅限於疾病進展和存在嚴重呼吸系統發炎[163]。 一項單中心隨機試驗對比了潑尼松低劑量（10mg）和高劑量（40mg）的療效，發現兩組患者影像學和呼吸困難均明顯改善，且高劑量和低劑量組療效無顯著差異[ 164]。 有研究提示，在COVID-19早期使用激素，患者可以獲得症狀和影像學上的改善[165]。 此外，經驗性吸入荷爾蒙可能是長新冠症候群咳嗽可選擇的治療方法[166]。 以上臨床試驗提示荷爾蒙可能有助於患者症狀及影像顯示的發炎及纖維化改善，但仍需大型、多中心臨床試驗的證據進一步支持。
對於COVID-19後肺纖維化，抗纖維化治療可能是有利的[138]，但目前存在爭議[167]。 一項小型隨機前瞻性研究發現吡非尼酮和尼達尼布均能改善COVID-19後肺纖維化的肺部影像及肺功能[168,169]。 一項幹預性研究以尼達尼布和吡非尼酮治療COVID-19後肺纖維化，在治療6個月時，兩組患者用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、第1秒用力呼氣 量（forced expiratory volume in one second,FEV
1）、總肺活量（total lung capacity,DLCO）和一氧化碳彌散量（diffusing capacity,TLC）或無顯著改善[170]。 目前抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮的作用，尚缺乏大型臨床研究數據支持。
推薦意見10:
短期小劑量荷爾蒙可考慮用於慢性咳嗽或有明顯呼吸道症狀的患者（C4）；肺纖維化患者抗纖維化治療可能有臨床效益（C4）。
8.2 心血管系統長新冠症候群的治療
對於多數未住院的患者，建議居家進行復健鍛煉，復健運動的原則是循序漸進、量力而行、因人而異。 感染後長期住院或居家養病者可採用WHO五個階段恢復運動計畫建議。 運動後注意有無疲勞、肌肉酸痛及睡眠障礙；只要沒有禁忌證且條件允許，則應接受心臟復健治療，制定個人化復健方案。
對心悸明顯的患者，可加入低劑量的β受體阻斷劑（如比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾）或非二氫吡啶類鈣通道阻斷劑（如地爾硫䓬 、維拉帕米），並逐步調整劑量，這可能有助於適度提高運動耐受性和緩解症狀[64]。
對於胸痛的患者，如排除缺血性心臟病，可考慮予非類固醇抗發炎藥物（non-steroidal antiinflammatory drug,NSAID）試驗性治療，或加用小劑量的秋水仙鹼，懷疑有內皮功能障礙 的患者，可予鈣通道阻斷劑、長效型硝酸鹽類藥物及/或雷諾嗪試驗性治療。 另外，一些營養補充品（如甜菜根萃取物和L-精胺酸）可以透過增加NO，用於其他治療方案無效的持續性胸痛或疑似微血管功能障礙患者[64,171]。 甜菜根萃取物可在運動前1h服用，以達到最大的血管擴張，精胺酸可以4mg,2次/d的劑量服用[64]。
推薦意見11:
有心血管症狀的長新冠綜合症患者應嚴格遵循健康生活方式，接受規範的心血管疾病一級或二級預防（A1a）；治療以經驗性支持和對症處理為主。
8.3 神經精神系統長新冠綜合症的治療
8.3.1 肌無力
若明確是COVID-19後導致的吉蘭-巴雷氏症候群、腦炎和重症肌無力等自體免疫疾病，可根據《中國吉蘭-巴雷氏症候群診治指引2019》《中國自體免疫腦 炎診治專家共識（2022版）》《中國重症肌無力診斷與治療指引（2020版）》治療，急性期可選用大劑量激素衝擊或/和免疫球蛋白衝擊，穩定期改口服激素，並逐漸減 量，部分患者可能需要長期口服小劑量荷爾蒙維持，必要時加用免疫抑制治療。
8.3.2 睡眠障礙
在排除器質性原因後，可透過增加自然光照射及增加運動量以減輕精神壓力和負擔。 保證良好的睡眠衛生習慣。 若患者有較明顯的焦慮，可適當給予抗焦慮及促眠藥物治療。
8.3.3 疲乏
(1)認知療法[172,173]：幫助病人正確認知COVID-19後的疲乏，緩解對病情的恐懼，建立治癒疾病的信心。 (2)分級運動治療[173]：使用Borg主觀疲勞感知評估量表的自我感覺疲乏量表，對運動功能進行評估。 根據此量表的評分選擇不同強度的運動量，並循序漸進增加運動量。 (3)中醫針灸、腹部按摩治療[174]。 (4)藥物治療：輔酶Q10和α-硫辛酸可能改善疲乏症狀[175]。 (5)目前暫無證據證明荷爾蒙治療有效。
8.3.4精神症狀
(1)認知療法：正確認識長新冠症候群的症狀，鼓勵健康飲食，逐漸恢復日常生活或嗜好和保持社交，確保充足的睡眠和掌握放鬆技巧（如冥想、正念減壓療法等）。 (2)物理治療：鬆弛治療、物理治療、生物回饋和針灸治療等。 (3)藥物治療：必要時適當應用抗焦慮憂鬱的藥物。
8.3.5 認知功能障礙
(1)非藥物治療：鼓勵採用地中海飲食。 幫助患者正確認知COVID-19後的認知功能障礙，緩解對病情的恐懼，並建立治癒疾病的信心。 加強社交活動，依照自身狀況進行適度運動（如太極、深蹲）和腦力訓練（如記憶練習或閱讀），有助於維持大腦功能、建立認知儲備和改善認知功能障礙。 (2)目前尚無治療藥物，也暫無證據證明荷爾蒙治療有效。
8.3.6 頭痛
在排除器質性原因後，可以考慮使用與原發性頭痛相同的症狀治療和預防性治療[176]。
8.3.7 其他
COVID-19後患者嗅覺下降或消退，其治療可透過接觸氣味香精或油，以及氣味辨識進行嗅覺訓練[177]。
推薦意見12:
長新冠綜合症患者精神神經系統症狀的治療以認知療法、分級運動療法和針灸治療等為主，輔以抗焦慮、鎮靜催眠藥物治療（C4）。
8.4 消化系統長新冠症候群的治療
目前對COVID-19恢復期新發的消化道症狀仍缺乏特效治療手段，治療上以症狀治療為主。 鼓勵患者少食多餐，補充蛋白質和熱量。 體重嚴重減輕和持續食慾缺乏的患者進行營養諮詢。 明確為原發性膽汁性膽管炎的患者建議給予熊去氧膽酸治療[178]，當PCC進展為嚴重肝功能失代償，需要進入肝臟移植等候隊列[179]。
8.5 內分泌系統長新冠症候群的治療
二甲雙胍最有可能被推薦用於COVID-19恢復後的糖尿病治療，但仍需要更多臨床試驗進行驗證。 一項多中心隨機四盲平行分組Ⅲ期試驗，納入了30～85歲超重或肥胖的成年人，與安慰劑相比，使用二甲雙胍的治療將長新冠綜合徵的發生率降低了約41%[ 180]。
針對長新冠症候群患者的慢性低皮質醇血症，目前是否需要使用糖皮質激素替代治療，尚未形成統一意見[181]。 建議對於有疲倦、食慾減退、噁心、腹瀉、體重減輕、低血壓、低鈉血症的患者，應考慮腎上腺皮質功能減退症的可能，使用糖皮質激素治療[182]。
推薦意見13:
二甲雙胍可降低超重及肥胖患者長新冠綜合症的發生風險（A1b）。 對於疲倦、食慾減退、噁心、腹瀉、體重減輕、低血壓、低鈉血症的患者，應考慮腎上腺皮質功能減退症的可能，使用糖皮質激素進行治療（D5）。
8.6 風濕免疫系統的長新冠綜合症的治療
大多使用NSAID或荷爾蒙治療關節痛、肌肉痛及關節炎。 荷爾蒙可經由局部、口服、關節內或肌肉注射給藥[183,184]。 對NSAID和關節內荷爾蒙注射無反應的反應性關節炎患者可考慮關節鏡下滑膜切除術等外科幹預手段[185]。 改善病情的抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARD），包括甲胺蝶呤、羥氯奎和來氟米特，也用於持續出現慢性或難治性症狀的反應性關節炎[186 ]，或用於新發風濕性疾病如類風濕性關節炎、乾癬性關節炎[127,187]。 有病例報告在COVID-19相關關節炎使用JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼[188]。
對於自體免疫抗體陽性，但不能歸類於明確自體免疫疾病的患者，可定期監測陽性抗體，根據臨床表現對症支持治療。 確診為自體免疫疾病的患者，則依照對應的疾病診治原則進行治療與追蹤。
推薦意見14:
主要透過NSAID和荷爾蒙治療關節炎相關症狀；自體抗體陽性患者建議動態監測抗體；已確診為自體免疫疾病患者進行專科治療（3b）。
8.7 心理及情緒長新冠症候群的治療
對於症狀符合焦慮、憂鬱和/或創傷後壓力症候群的患者，轉至精神科評估症狀的嚴重程度並確定治療方案[189]。
9 管理策略
9.1 公眾自我復健訓練
一項觀察性前瞻性研究發現6週的呼吸復健改善了COVID-19患者呼吸功能、6min步行距離、生活品質和焦慮狀態[190]。 一項臨床隨機對照研究結果顯示，吸氣肌訓練明顯改善了COVID-19患者的呼吸困難症狀和胸部不適症狀，提高了患者呼吸肌肉力量和有氧運動耐力[191]。 另一項隨機對照試驗也得到了類似的結果，手法膈肌鬆解技術結合呼吸肌訓練介入較對照組顯著增加了患者有氧運動能力和6min步行距離[192]。 推薦意見15:
COVID-19患者在恢復早期應積極進行呼吸復健或吸氣肌訓練治療（B3b）。
9.2 追蹤監測
9.2.1 心肺功能追蹤監測
有呼吸道症狀的COVID-19患者可使用居家脈搏血氧儀監測，但尚需進一步證據支持[193,194]。 NICE指引建議在感染後12週時為有持續呼吸道症狀的患者提供胸部X光攝影，使用脈搏血氧計監測血氧水平[44]。 英國胸腔科協會建議COVID-19患者出院12週時，應對所有輕、中、重度COVID-19患者進行臨床評估和胸部X光攝影檢查，並根據臨床判斷考慮PFT、六分鐘步行試驗、痰採樣和 超音波心動檢測。 HRCT、電腦斷層掃描肺血管攝影或超音波心臟檢測。
有心血管症狀的長新冠症候群患者應進行肌鈣蛋白、B型利鈉肽或N末端B型利鈉肽原、C反應蛋白、十二導聯心電圖、超音波心動圖、動態心電圖等檢查。 可進行10min的站立測試評估血壓和心率的動態變化；六分鐘步行試驗評估心肺功能。 CMR是診斷心臟受累、排除缺血和早期心肌病變最敏感的方法[64,157]，仍有懷疑者，可考慮行心內膜下心肌切片[158]。
9.2.2 心理健康及認知功能監測
採用焦慮自評量表、漢密爾頓焦慮量表等評估焦慮及憂鬱程度。 選用MMSE、Mo CA、臨床失智症評定量表等評估認知功能障礙的程度。 可透過匹茲堡睡眠品質指數和PSG對睡眠品質進行評估。
9.3 多學科復健管理
倫敦國家健康與護理卓越研究所指南指出應對長新冠綜合症患者進行個體化、多學科康復，包括身體、心理和精神支持[44]。 英國Stanford Hall關於COVID-19後復原的共識強調了以病人為中心的整體復健的重要性[195]。 一項前瞻性觀察性單中心研究顯示，經過連續6週的多學科門診復健計劃，包括體能訓練（有氧運動、阻力和呼吸運動；90min，每週3次）、教育（30min，每週3次 ）和團體心理治療（30min，每週1次），約80%的患者呼吸困難改善，6min步行距離增加，體能得到了提升[196]。
推薦意見16:
長新冠綜合症患者應進行長期追蹤和相應專科評估，強調個別化、多學科合作的整體復健（B3b）。
1 0 待解決問題
現階段長新冠症候群仍有待解決的主要問題包括：
(1)將人工智慧、大數據和機器學習應用於長新冠症候群的流行病學研究和精準定義；
(2)自體免疫反應是否驅動了 長新冠綜合症的發生和持續仍需進一步研究；
(3)新型冠狀病毒是否可滯留於宿主體內並存在重新激活的可能；
(4)尋找免疫相關的、各系統的長新冠綜合徵的高特異 性生物學標記；
(5)探討長新冠症候群的個人化、創新性的治療策略和復健措施；
(6)未來的疫苗和治療對長新冠症候群的預防作用；
(7)加強全 人群尤其是非醫學人群中對長新冠綜合症的科普宣傳教育。