癲癇是神經系統常見疾病之一，在一般人群中盛行率為0.5%～2%,世界衛生組織通報全世界約有5000萬癲癇患者。 大部分患者應用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AED)可得到良好控制，但仍有30%患者對現有AED治療無效，稱為難治性癲癇(refractory epilepsy, RE)[1]。 國際抗癲癇聯盟定義RE為選擇≥2種可耐受的AED經足夠劑量及療程治療，體內達到有效濃度後，仍無法控制發作的癲癇。 而國內RE的診斷是指無中樞神經系統佔位病變或其他中樞神經系統疾病，頻繁癲癇發作，每月發作≥4次，觀察2年，應用合適的一線AED正規治療且藥物血藥濃度在 有效範圍內，仍無法控制其發作，並影響日常生活。 目前關於RE的發病機轉仍不完全清楚，本研究回顧RE相關發病機轉及研究進展，以期為深入研究RE提供參考依據。
1 多重抗藥性基因1及多重抗藥性相關蛋白1(MRP1)
多重抗藥性基因1由28個外顯子構成，位於人類第7號染色體上，編碼相對分子質量為170 000的P糖蛋白。 研究發現，P糖蛋白過度表現是RE主要發病機制之一，且癲癇發作時腦內釋放的谷氨酸可以增加P糖蛋白表現[3]。 有研究認為，癲癇抗藥性可能與P糖蛋白過度表現引起腦內AED血藥濃度局部下降有關，P糖蛋白作為血腦障壁主要的藥物外排轉運體，其過度表達時，透過協調AED結合 位點的構形變化和ATP的結合、水解及其產物釋放，以能量依賴方式限制血腦障壁對AED的滲透，使AED無法進入腦中發揮有效抗癲癇作用[4]。 另外，P糖蛋白表達受p38絲裂原活化蛋白激酶訊號路徑的調控，Shao等[5]研究發現，p38絲裂原活化蛋白激酶在K562細胞中可調節P醣蛋白表達，抑制p38絲裂原 活化蛋白激酶訊號路徑可下調P糖蛋白表達，降低細胞的多重抗藥性。 MRP1是ABC轉運蛋白家族的第2個成員，於1992年首次被報導並顯示出它在臨床疾病抗藥性方面發揮作用[6]。 先前有研究發現，RE組週邊血P糖蛋白、MRP1表現明顯高於正常健康組，而一般癲癇組及正常健康組週邊血MRP1及P糖蛋白表現無統計學差異。 另外，Wang等[7]在26例RE兒科患者的研究中發現，MRP1 mRNA表現均增加。 綜上，多重抗藥性基因及MRP1表現可能在RE中發揮重要的作用，可作為評估RE預後的客觀指標，並成為RE潛在的關鍵調控機制與重要治療標靶。
2 神經網路假說
越來越多學者認為，癲癇是一種以反覆發作為特徵的神經網路疾病。 神經網路假說認為，神經網路中訊號分子可誘導癲癇患者軸突的異常生長，包括軸突發芽、突觸重組、神經生成和膠質增生等，以上改變可促進異常神經網路的形成，不僅 抑制內源性抗癲癇系統，同時也阻礙傳統AED進入神經元興奮靶點，最終導致RE發生[8]。 另外癲癇頻繁發作可引起進行性腦可塑性改變，形成異常神經網絡，進而導致RE形成。 Jiang等[9]收集RE患者和健康人在靜息狀態下功能性MRI數據分析發現，RE患者神經網路連接功能下降，癲癇發作可能幹擾大腦神經網路的相互作用，並進一步影響神經元的 資訊交流。 儘管神經網路假說不能解釋所有RE的發病機制，但為深入發掘RE發病機制開啟一個新的方向。 未來深入研究異常神經網路在RE中的作用，對攻克RE和改善RE患者生活品質具有重要意義。
3 粒線體功能異常
粒線體疾病是最常見的遺傳代謝失調性疾病，也是神經遺傳性疾病之一。 粒線體疾病是一類以能量生成和調節障礙為特徵的遺傳性疾病，癲癇發作是其常見症狀之一，在絕大多數病例中，對常用的AED治療無效[10]。 有研究發現，在兒科患者中高達90%粒線體相關癲癇是難治性的[11]。 Chan等[12]對粒線體相關癲癇患者進行神經病理學研究發現，患者都具有一個共同特徵是星狀細胞受累，且癲癇所致星狀細胞反應性增生發生在神經元受損區域。 粒線體疾病患者星狀細胞中谷氨酰胺合成酶缺乏不僅可導致粒線體疾病發生，還可引起γ氨基丁酸-谷氨酸-谷氨酰胺循環的下調，造成腦組織中γ氨基丁酸降低， 引起癲癇發作。 近年來，人們越來越關注粒線體功能障礙與RE的相關性，儘管現有研究對RE與粒線體疾病的關係不太清楚，但粒線體疾病參與RE的發生是毋庸置疑的事實。
4 膠質細胞功能異常
儘管大量研究認為，癲癇發病與神經元機制密切相關。 但近年來，神經膠質細胞在癲癇中的作用也引起廣泛關注，最近研究發現，包括星狀細胞和小膠質細胞在內的神經膠質細胞在癲癇病理生理學中有著重要的作用， 它們除維持神經元存活和生長外，還操縱突觸的結構和功能，星狀細胞功能的破壞可能導致癲癇發作，且反應性星狀細胞增生是癲癇的病理形態特徵之 一，這在癲癇患者和癲癇動物模型中都已被證實[13]。 Loewen等[14]在癲癇患者和動物癲癇模型的腦組織中均發現有星狀細胞增生和小膠質細胞活化。 另有研究提出，反應性星狀細胞增生可引起膠質纖維酸性蛋白上調和谷氨酰胺合成酶下調，而谷氨酰胺合成酶在細胞代謝、氨、谷氨酸和神經傳導物質之間 起著連結作用[15]。 因此，膠質細胞可透過調節麩醯胺酸合成酶間接影響神經元的興奮性，進而參與癲癇的發生與發展。 綜上，膠質細胞在RE發病中發揮重要作用，未來深入研究膠質細胞的功能可望為探索RE新的發病機制和治療提供理論基礎。
5 海馬硬化
海馬硬化是一種高致癇性損害，其特徵是海馬結構內神經元不同程度脫失以及反應性膠質細胞增生，同時伴隨顆粒細胞分佈異常和苔蘚纖維出芽，在成年人中RE的最常見 原因是海馬硬化[16]。 Schmeiser等[17]在嚴重的海馬硬化症中發現大量苔蘚纖維出芽，而在CA4區和CA3區中神經軸突減少，其可能是苔蘚纖維發芽和顆粒細胞脫失的代償結果，這些病理變化 與癲癇的發作密切相關。 苔蘚纖維出芽引起海馬內形成異常的興奮性環路，這是導致癲癇反覆發作的重要病理基礎。 此外，有研究發現，海馬硬化患者體內轉化生長因子β水準明顯高於健康人，這是由於海馬硬化患者血腦障壁受損和發炎損害所致[18]。 且已有動物模型研究證實，血腦障壁損傷和血清白蛋白外滲到大腦後，轉化生長因子β可透過增強神經元興奮性和興奮性突觸形成，導致癲癇發生。 臨床上海馬硬化是RE最常見原因，但可透過手術和合併AED治療減少患者癲癇發作頻率，提升生活品質。
6 腸道菌叢假說
近年來，越來越多的研究發現，腸道菌叢在神經系統疾病的病理生理中扮演重要角色。 現已證實腸道菌叢可影響腦部活動，並引起其功能障礙[19]。 Peng等[20]研究發現，與正常人群比較，RE患者腸道微生物群中稀有細菌(如胃瘤球菌)數量顯著增加，而胃瘤球菌數量增加可造成N-乙醯天冬胺酸水平下降。 N-乙醯天門冬胺酸是神經元損傷嚴重程度的生化指標，其下降顯示全腦神經元受損，這可能是RE發病機制之一[21]。 另外Gómez-Eguílaz等[22]研究發現，益生菌透過影響迷走神經和腸道神經系統，可輔助控制RE患者癲癇發作，在他們設計的前瞻性研究中，RE患者服用益生菌混合物4個月後， 28.9%患者癲癇發作次數減少50%以上，且生活品質顯著改善。 越來越多學者觀察到腸道菌叢可以從多方面調控中樞神經系統功能，因此腸道菌叢是近年來研究RE機制的新熱點。 但腸道菌叢參與RE的具體機制仍需要進行大樣本的臨床隊列研究和基礎研究來探討。
7 腦內炎症
現有許多研究認為，發炎參與RE發生。 Deng等[23]研究發現，腦內發炎可透過活化細胞內訊號通路，使腦血管內皮細胞及血腦障壁膠質細胞中ABC轉運體異常表現及(或)功能障礙，誘導癲癇發生。 而ABC轉運蛋白的致癇機制除上述提到的MRP1以外，其在星狀細胞及小膠質細胞中有表達，形成第二道生化屏障，使藥物被泵入毛細血管腔，阻止藥物 經由血腦屏障進入腦實質，導致RE發生。 另外Kołosowska等[24]研究認為，促發炎細胞因子白血球介素1參與癲癇動物模型的形成，發炎介質白血球介素1β是調控癲癇發生的關鍵因素，白血球介素1β可能透過抑制星狀細胞 對麩胺酸的再攝取或增強N-甲基-D-天門冬胺酸和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體功能，參與調節麩胺酸 能係統活性，導致癲癇的反覆發作。 儘管目前大量研究已證實發炎與RE的關係，但其特定發病機制仍未闡明。 與發炎相關的神經細胞凋亡途徑可能在RE中發揮重要作用，這將為發炎相關的RE發病機制研究提供新的思路[25]。
8 離子通道
離子通道廣泛且有選擇性地分佈在大腦中，通常在不同亞細胞內與相關蛋白質或輔助亞基形成大分子複合物，適當激活陽離子和陰離子電流，可調節靜息膜電位，產生動作電位， 調節細胞興奮性和神經傳導物質釋放，從而在大腦不同區域提供具有特定電特徵的神經元亞群[26]。 眾所周知，癲癇通常以大腦異常自發性反覆放電為主要特徵，電壓門控鈉、鉀、鈣通道在大腦神經元放電中起著關鍵作用，這些通道的突變均有可能導致遺傳性癲癇發生[27] 。 另外，有研究發現，有一部分癲癇發作本身可導致海馬硬化，並且引起海馬硬化的癲癇誘發機制會引起離子通道的變化，其機制與永久性細胞內鈣水平紊亂有關。 Sada和Inoue[28]研究發現，使用生酮飲食治療對一些RE患者有效，ATP敏感性鉀通道作為細胞能量代謝感測器，可調節被細胞內ATP阻斷的電活動，而生酮飲食代謝物通過 打開ATP敏感性鉀通道，進而減少大腦神經元放電，減少癲癇發作。 總之，透過減少興奮性離子通道的影響治療RE可作為新的抗癲癇策略的基礎，離子通道有希望成為未來AED治療和基因治療的標靶。
9 小 結
RE的發病機轉是目前國內外研究的困難之一，明確其發病機轉對其防治有重要的臨床指導意義。 目前RE的發病機制尚未闡明，但現有多個假說為其防治奠定了良好的基礎，多重抗藥性基因及MRP1表達、神經網路異常、粒線體疾病、膠質細胞功能異常、海馬硬化、腸道 菌叢及腦內發炎、離子通道等機制在RE形成中可能相互交錯、相互影響。 因此深入探討RE的發病機制，實施個人化治療方案，減少癲癇發作頻率，提升患者生活品質是我們未來研究的主要目的與任務。
我們的臨床表明，中醫及針灸，尤其是靳三針，對於難治性癲癇，尤其是難治性小兒癲癇有非常滿意的效果。詳情歡迎參閱癲癇的中醫針灸療法。
本文由彭增福博士分享。
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原文來自於：陳玲,黃浩.難治性癲癇相關發病機制及研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2021,23(06):670-672.