摘要：
本文原作者為了探討難治性癲癇的臨床病理特徵，通過收集2016年1月—2018年12月北京豐台醫院神經外科功能組臨床診斷為癲癇、經藥物治療無效且手術切除致癇灶440例患者的臨床資料，按照2011年國際抗癲癇聯盟（ILAE）分類標準回顧性分析其 臨床病理特徵。這 440例患者平均發病年齡11.975歲，平均病程9.0192年，發作形式以複雜部分型發作為主。 病理組織分型:輕微皮質發育不良15例(3.4%)，局部皮質發育不良369例(83.86%)，及其他56例(單純性海馬硬化23例、囊腫8例、結節性硬化5 例、巨腦回多小腦回畸形2例、灰質異位7例、錯構瘤2例，無顯著病理變化9例)。 FCD中，FCDⅠ型49例(FCDⅠa型14例，FCDⅠb型30例，FCDⅠc型5例)，FCDⅡ型94例(FCDⅡa型43例，FCDⅡb型51例)，FCDⅢ型2226 FCDⅢb型111例，FCDⅢc型17例，FCDⅢd型37例)。因此，作者最後認為，局部皮質發育不良(FCD)是難治性癲癇的一個重要的致病原因，其中以FCDⅢb型最為多見，其次是FCDⅢa型及FCDⅡ型。 2011年ILAE分類標準能更清晰反映出難治性癲癇的致病原因，進而可以更好的指導臨床治療及評估預後。
中國有近1000萬的癲癇患者，每年新增病例為40萬，難治性癲癇患者佔癲癇患者的20%～30%，外科手術是治療難治性癲癇行之有效的辦法。 隨著癲癇外科的快速發展，癲癇病理診斷標準也不斷的進行更新和完善。 1971年Taylor首次提出並命名局部皮質發育不良(FCD)這一概念；隨著癲癇病理組織學和形態學資料的積累，2004年Palmini等將FCD進行初步的系統性 分類；近年來雙重病理的發現，2011年The International League Against Epilepsy(ILAE)重新對FCD進行了全面系統的分類，在皮層結構紊亂的基礎上，將伴有海馬硬化、腫瘤、血管畸形和瘢痕腦 回等並存的病變定為FCDⅢ型；這對於病人術前評估及術後療效有重要的提示意義。 本研究依照新的分類標準對本院接受外科手術治療的440例難治性癲癇患者進行了臨床病理學特徵回顧性研究，現報道如下。
一、資料與方法 （略）
二、結果
440例患者中384例為皮層發育不良(MCD)，佔全部病例的87.27%(384/440)，其中男238例，女146例，包括輕微性皮質發育不良(mMCD )15例及局部皮質發育不良(FCD)369例。局部皮質發育不良(FCD)佔全部病例的83.86%(369/440)，發病年齡範圍為0.1～61歲(平均13.22歲) 。 各分型具體資料如下:
(1)mMCD型：15例中男13例，女2例，佔全部病例的3.4%(15/440)，發病平均年齡7.633歲，發病部位多為顳葉(10 /15，66.67%)。
(2)FCDⅠ型：49例中男30例，女19例，佔全部病例的11.14%(49/440)，發病平均年齡12.47歲，發病部位多為顳葉(21/49，42.86%;FCDⅠ型是一種存在皮質柱狀和/或層狀結構異常，分為FCDⅠa型(柱狀結構紊亂)、FCDⅠb型(層狀結構紊亂)、FCDⅠc型(同時伴有層狀及柱狀結構 紊亂);FCDⅠa型14例，佔全部病例的3.2%;FCDⅠb型30例，佔全部病例的6.8%；FCDⅠc型5例，佔全部病例的1.1%。 免疫組織化學染色：NeuN及MAP2標記顯示神經元微柱狀排列及層狀缺失，還可以看到部分神經元異位到白質。
(3)FCDⅡ型：4例中男54例，女40例，佔全部病例的21.36%(94/440)，發病平均年齡6.5歲，發病部位多為非顳葉(76/94，80.85%)，其中額葉多發(49/94，52.13%)；FCDⅡ型是存在細胞學異常的皮質畸形，分為FCDⅡa型（伴有形態異常神經元細胞無氣球細胞）及FCDⅡb型（伴有形態異常的神經元及氣球細胞）；FCDⅡa型43例，佔全部病例9.8%，FCDⅡb型51例，佔全部病例的11.6%。 免疫組織化學染色:NeuN、MAP2及NF標記形態異常神經元(dysmorphic neurons)，Vimentin、GFAP及Nesin標記氣球細胞(balloon cells)，另外CD34也可以在氣球細胞中偶爾表達。 FCDⅠ型手術切除的致癇灶主要位於顳葉(42.86%)，FCDⅡ型主要分佈於非顳葉(80.85%)，大部分位於額葉(52.13%)，這兩型發病部位之間的差異具有統計意義(P<0.05)。
(4)FCDⅢ型：226例中男141例，女85例，佔全部病例的51.36%，發病平均年齡17.14歲，發病部位多為顳葉(152/226，67.26%)。 FCDⅢ型指皮質結構異常與某種責任病變相關，分為FCDⅢa型(伴有海馬硬化)、FCDⅢb型(伴有腫瘤)、FCDⅢc型(伴有血管畸形)、FCDⅢd型(伴有早年獲得性病變 )4個亞型。
①FCDⅢa型：此型在皮質結構異常的基礎上，伴隨海馬硬化；共61例，男35例，女26例，佔全部病例13.9%，發病平均年齡11.723歲，發病部位基本位於顳葉(58/61，95.08%);
②FCDⅢb型：此型是指癲癇相關的腫瘤附近大腦皮質出現柱狀和/或層狀結構異常變化。共111例，其中男63例，女48例，佔全部病例的25.2%，發病平均年齡14.293歲，發病部位多為顳葉(76/111，68.47%）；與癲癇相關腫瘤有：混合型膠質神經元腫瘤-節細胞膠質瘤(GG)71例、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(DNT)24例、多形性黃色星狀細胞瘤(PXA)4例 、血管中心性膠質瘤(AG)7例、乳頭狀膠質神經元腫瘤(PGNT)5例，其中節細胞膠質瘤是最多的腫瘤類型(佔FCDⅢb的63.96%)，且多為 WHOI級腫瘤。 本組病例中有58例GG表達CD34(81.69%);
③FCDⅢc型：此型是在皮質結構異常的基礎上，伴有血管畸形(包括海綿狀血管瘤、動靜脈畸形、毛細血管擴張症、sturge -weber症候群等)。 計有3種，共17例，佔全部病例的3.9%，發病平均年齡30歲，發病部位多為顳葉(10/17，58.82%)，其中海綿狀血管瘤12例， 動靜脈畸形3例，sturge-weber症候群2例。
④FCDⅢd型：此型是在皮質結構異常的基礎上，伴隨早年後天性病變。 早年獲得性病變包括：創傷性腦損傷，圍產期缺血缺氧損傷導致的膠質瘢痕形成，發炎性病變(rasmussen腦炎、邊緣性腦炎、細菌和病毒感染)。 FCDⅢd型37例，男28例，女9例，佔全部病例13.9%，發病平均年齡12.562歲，發病部位為多腦葉(14/37，37.84%)。
(5)其他病理變化包括：囊腫8例、結節性硬化5例、巨腦回多小腦回畸形2例、灰質異位7例、錯構瘤2例，無顯著病理變化9例。 局部皮質發育不良HE染色及免疫組化標記如下圖。
三、討論
本研究收集了近三年神經外科手術的腦組織標本，發現導致難治性癲癇的主要原因有腫瘤、海馬硬化、血管畸形、瘢痕腦回及單純性皮質發育不良等。 依照ILAE新分類標準回顧性分析440例難治性癲癇患者的臨床病理資料，發現FCDⅢ型(51.36%)是導致難治性癲癇最重要的類型，其中FCDⅢb型(25.2%)是難治性癲癇病理分型中最多的類型，其次是FCDⅢa型(13.9%)，FCDⅡb型(11.6%)及FCDⅡa型(9.8%)分別排第三及第四。 文獻統計的合併海馬硬化的顳葉癲癇、單純性皮質結構不良及腫瘤位列前三。 本研究結果與文獻報告的基本一致，但本研究統計的數據表明FCDⅢb型佔首位，是本組難治性癲癇病理中最重要的病理類型。 有研究發現FCDⅡ型是最常見的類型，也有報告指出FCDⅠ型的發生率較高。 造成這些差異的原因可能是由於使用不同的分類標準進行統計分析、不同的區域造成的人口比例不同、以及FCDⅠ型的患者在CT、MRI等影像學檢查常表現為陰性。 本院是一家綜合性醫院，病人主要為成年人，而單純性FCD是小兒難治性癲癇的最常見類型，這可能是造成FCDⅠ型患者在本數據中最少，而FCDⅢ型在統計 數據中佔最多的原因。
FCDⅠ型患者在臨床及影像學上無特徵性表現，臨床也多採取藥物治療為主，經手術治療的病例佔少數，本組病例FCDⅠ型佔全部病例的11.14%，發病平均年齡12.47歲，發病 部位主要在顳葉。 其中FCDⅠc型僅5例(1.1%)，2011年ILAE新分類中FCDⅠa型是指微柱狀結構形成(8個或8個以上神經元垂直排列)，FCDⅠb型是指層狀神經元脫失，FCDⅠc 型是指兩者兼有。 從分類標準來看FCDⅠa型及FCDⅠb型表述的非常明確，也容易在形態學上區分，但FCDⅠc型定義比較模糊，還存在一定的爭議，需要大量病例資料的支持及研究。 FCDⅡ型常在影像學上就發現局部存在異常，尤其是FCDⅡb型MIR有特徵性的表現，存在transmantle徵，且灰白質界限模糊，這部分患者大部分進行手術治療，文獻研究FCDⅡ型 患者的預後較好，癲癇發作次數明顯減少。 本組病例FCDⅡ型排在第三位，佔全部病例的21.36%，發病年齡較小，平均發病年齡6.5歲，發病部位多為非顳葉，主要是在額葉(52.13%)。 本組病例結果與文獻通報基本一致。 本組病例FCDⅡ型在影像學常表現為T2WI高訊號，有時為transmentle徵，病理診斷證實為FCDⅡ型，組織學表現皮質中存在大量形態異常神經元和/或氣球細胞，與影像學診斷基本一致 。 FCDⅡb型中氣球細胞常分佈於皮質4～5層及皮白質交界處，這可能是導致皮白質交界處界限模糊，影像學表現為transmentle徵的原因。 本組資料FCDⅠ型與FCDⅡ型在發病族群的性別比例上有差異，男性發生率較高，差異具有統計學意義(P<0.05)。 兩型的發病平均年齡分別為12.47歲和6.5歲，FCDⅡ型發病年齡屬於兒童範圍，FCDⅠ型發病年齡為青少年，這與小兒難治性癲癇的發病原因為單純性FCD是一致的。 因此對於癲癇患者應進行早期手術治療。 本組個案追蹤部分患者發現FCDⅡ型的預後優於FCDⅠ型，且患者發病年齡較小，多為兒童及青少年，越是早期介入，進行手術治療，患者預後越好。 這與Lawson等分析FCDⅡ型患者俱有發病年齡偏早，病情局限預後相對較好的特徵基本一致。 目前大宗追蹤數據還需要進一步統計研究。 FCDⅢ型是指在FCDⅠ型的基礎上伴隨海馬硬化、腫瘤、血管畸形和早年獲得性病變。 本組資料FCDⅢa型發病部位基本上位於顳葉(95.08%)，這可能與FCDⅠ型的發病部位有關，FCDⅠ型發病部位主要位於顳葉(42.86%)，這與文獻報導的結論一致。 本組資料中FCDⅢb型最多共111例(25.2%)，伴隨的腫瘤基本上為WHOⅠ-Ⅱ級腫瘤，屬於低度腫瘤範疇，其中GG是最多的腫瘤類型71例(佔FCDⅢb型63.96%) 。 GG主要為WHO組織學Ⅰ級的混合性神經元-膠質腫瘤，多為顳葉發病，患者多為年輕人，具有長期的癲癇病史，腫瘤生長緩慢，侵襲性較低，預後較好。 Blumcke等分析了歐洲難治性癲癇外科手術腦組織標本，其中腫瘤是第二位常見的癲癇手術病理類型，佔所有病變的23.6%，其中GG和DNT最常見，本研究統計結果基本 與文獻一致。 本組病例FCDⅢb型的病程較短這與腫瘤在影像學有異常表現有關，影像學通常表現為局部腦組織的異常信號影，無明顯的佔位效應及周圍水腫，往往沒有強化，患者伴有 的腫瘤大部分為低級別腫瘤，經MRI檢查這類腫瘤都會伴有不同程度的某些相似性的影像學異常表現，通常這些患者會盡快選擇手術治療。 本組資料FCDⅢc型發病年齡最大，平均發病年齡30歲，病程最短(4.75年)，合併的血管畸形主要為海綿狀血管瘤(佔FCDⅢc型的70.59%)，這與文獻報導基本一致。 本組數據FCDⅢd型主要病因為創傷性腦損傷及圍產期缺血缺氧導致的膠質瘢痕形成，這與文獻報導基本一致。
免疫組織化學染色可以提高病理診斷的精確性，本研究選擇了幾種抗體進行標記。 NeuN是一個很好的標記物，不僅可以標記正常神經元，而且可以識別不成熟神經元、形態異常神經元、巨大神經元及正常的錐體細胞。 同時在FCDⅠ型中它是辨識皮質結構是否有異常的一個非常方便可靠的抗體。 MAP2在未成熟神經元中呈現強陽性表達，可以標記形態異常神經元，說明FCD存在細胞成熟障礙。 FCDⅡ型中的形態異常神經元及氣球細胞可用GFAP、NF、vimentin、nestin標記。
依照2011年ILAE分類標準將本院的癲癇病理進行資料分析，發現伴隨腫瘤的FCDⅢb型是造成癲癇發作的最主要原因，其次是伴隨海馬硬化的FCDⅢa型顳葉癲癇及FCDⅡ型非顳葉 癲癇。 透過採用ILAE分類標準不僅系統的將單純皮層結構不良進行分類，而且還將致病因素與皮層結構不良結合分為FCDⅢa-d，統一規範的病理分型有助於術後治療及評估預後。 2018年又對ILAE分類標準進行了更新，今後從分子基因特徵的角度上還有待進一步研究。 精準治療離不開精確診斷，在規範癲癇病理診斷標準的同時分子病理的快速發展為將來臨床尋找有效的治療方法提供理論依據。
彭增福博士按：對難治性癲癇的病理研究表明，皮質發育不良是難治性癲癇的最主要類型，尤其是在小兒癲癇中更為明顯。在其不同病理分類中，顳葉與額葉等類型又最為多見。
其次，中醫認為，小兒在生理上具有「五臟六腑，成而未全，全而未壯」的特點，其大腦發育尚未成熟，因此，難免未出現暫時性大腦皮質發育不良而引起的癲癇。 這也可能是部分小兒癲癇，隨著年齡的增長，其癲癇症狀或逐漸減輕或消除的原因。 中醫認為，腎藏精，精生髓，腦為髓之海，因此，腦的成熟與否，與腎精是否充實密切相關。因此，對於小兒癲癇的治療，中醫針灸還應考慮「補腎益腦」。因此，針灸治療時，應方要考慮這兩個部分。靳三針之益智四項，即四神針，顳三針，智三針與腦三針等便位於頭頂及頭周圍，其主要目的正是在於促進大腦發育，改善腦血液循環。這或許是靳三針為主治療小兒癲癇取效的最主要原因。
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本文摘自：劉立娜,桑林,胡文翰等.按照ILAE分類標準回顧性分析440例難治性癲癇病理學特征[J].齊齊哈爾醫學院學報,2020,41(19):2423-2426.