阻塞性睡眠呼吸中止症（obstructive sleep apnea，OSA）是一種常見的睡眠呼吸疾病，又稱做阻塞性睡眠呼吸暫停症或阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征等，俗稱打鼾或打呼嚕。其基本病理生理特徵是在睡眠中頻繁發生上氣道塌陷，導致夜間低氧血症和睡眠片斷化，與高血壓、心腦血管‑代謝性疾病等的發生與發展密切相關。臨床上有多種用來治療 OSA 的策略，但各有利弊。持續性呼吸道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是中、重度OSA的第一線治療，但病患的依從性並不高；而口腔矯正器和上呼吸道外科手術的適應證有限。因此，迫切需要其他可取代 CPAP 的治療方法。 上呼吸道神經肌肉刺激［簡稱「上呼吸道刺激」（upper airway stimulation）］是重要的治療策略，已有多種刺激方式應用於臨床。頸袢刺激（ansa cervicalis stimulation）是近年來提出用來治療OSA 的新方法，其機制是透過增強對上氣道的尾側牽引（caudal traction on the trachea）來達到降低上氣道可塌陷性的目標，與舌下神經刺激合併使用時，效果較佳。本人曾用靳三針之舌三針等治療本病，似乎有異曲同工之妙。因此，有關頸袢刺激治療本病或許有助於更加深刻地理解舌三針治療本病的原理。

一、OSA上氣道刺激治療簡述

OSA 發病機轉複雜，涉及上呼吸道解剖因素與非解剖因素；其中，咽氣道神經肌肉功能障礙是導致上呼吸道塌陷的重要機轉，也成為 OSA 上氣道刺激治療的基礎。上呼吸道刺激治療以舌下神經刺激（hypoglossal nerve stimulation，HGNS）和經皮頦舌肌刺激為代表。經皮頦舌肌刺激是一種非侵入性方法，可在一定程度上降低睡眠呼吸中止低通氣指數（apnea‑hypopnea index，AHI）和改善夜間最低血氧飽和度，不良反應較少，患者的耐受性高於HGNS、CPAP 和下顎前移裝置；但療效受患者年齡、OSA嚴重程度及肥胖程度、電刺激強度和刺激時間等因素的影響，對咽週脂肪組織多、存在扁桃體/腺樣體肥大或其他解剖異常的患者效果有限，此外，該方法對OSA的遠期效果及合併疾病的影響如何尚不清楚。 HGNS 是一種植入式電刺激方式，自2001 年發表第一項有關HGNS治療OSA的研究以來，國外已完成多項前瞻性、隨機、對照性長期追蹤研究，已成為經傳統治療方法失敗或不耐受CPAP 中重度OSA 患者的有效選擇。 HGNS 可以顯著降低 AHI、氧減指數和嗜睡評分，改善患者生活質量，但治療效果與所選患者的特徵密切相關。身體質量指數（body mass index，BMI）相對低（≤32 kg/m2）、OSA嚴重程度相對較輕（AHI 20~50 次/h）以及上氣道並非完全向心性塌陷的患者，治療效果更佳；反之，BMI>32 kg/m2、AHI>50 次/h、上呼吸道呈現完全向心性塌陷者對HGNS 的治療效果大多不佳。此外，尚有價高、有創、需要嚴格篩選對象和持續刺激等不足。因此，HGNS治療有其適應證，並需要優化。

二、頸袢刺激治療OSA的臨床研究與機制

（一）頸袢的解剖學

頸袢（ansa cervicalista）又稱舌下神經袢，是由第 1、2、3 頸神經（C1、C2、C3）前支分支構成、呈環狀的神經叢。第1頸神經前支部分纖維隨舌下神經走行，成為頸袢上根（也稱為舌下神經降支）；來自第2、3頸神經前支的纖維組成頸袢下根（又稱頸神經降支）。頸袢即是由上、下兩根在環狀軟骨水平、頸動脈鞘淺面匯合而成的袢狀結構（圖1）。頸袢上根的神經纖維，自舌下神經分出兩支分別支配頦舌肌和甲狀舌骨肌；頸袢發出的肌支神經纖維支配舌骨下肌群中的胸骨舌骨肌、胸骨甲狀肌肉和肩胛舌骨肌下腹。當這些肌肉收縮時，主要功能是壓低舌骨和喉部，以助吞嚥和發音。國內有學者通報，透過頸袢前根喉返神經吻合術可有效治療因甲狀腺手術所致喉返神經損傷引起的單側聲帶麻痺。

（二）頸袢刺激治療OSA的基礎

HGNS 由於能夠降低咽腔可塌陷性，成為有效替代CPAP 的治療中重度 OSA 的方法，但並非對所有患者均有效，治療無效者多存在腭後氣道和側咽壁持續性塌陷。頸袢刺激由於能增強對咽氣道的尾側牽拉和胸骨甲狀肌收縮，可以進一步穩定咽氣道和提高此類患者的治療效果。在組織學上，整個嚥氣道由肌肉組織構成。咽肌具有多種功能，包括起到類似骨骼組織的支撐作用，因此也被稱為「肌性骨骼（muscular hydrostat）」。多個咽肌及咽週組織協同作用確保嚥氣道在清醒期及睡眠時均處於開放狀態，而睡眠中上氣道周圍神經肌肉功能障礙在 OSA 發病機制中起著關鍵性作用。 OSA患者在睡眠期間的頦舌肌活性雖然增強甚至超出清醒時水平，但仍不足以維持上氣道開放，提示可能存在其他因素的功能障礙。儘管HGNS可以活化頦舌肌並使舌體前移和肌張力增加，以及對咽週結構附著物的牽引作用增強，但腭咽部仍然容易塌陷；藥物誘導睡眠內鏡下發現，對HGNS 治療無效者常存在腭後平面及側咽壁持續性塌陷，提示其他病理生理機轉在維持上氣道開放中也發揮重要作用。多項來自人體和麻醉動物的研究結果顯示，增強氣管的尾側拉扯可以顯著降低睡眠中上呼吸道可塌陷性。 CPAP 有效治療OSA 的機制與增加呼氣末肺容積和增強對氣管的尾側牽拉這兩方面因素有關，二者皆可增強上氣道的穩定性；因此，開發能增強對咽腔結構尾側牽拉的策略，可能成為替代CPAP的治療OSA的新方法，是頸袢刺激治療OSA的理論基礎。

（三）頸袢刺激治療OSA的臨床研究

基於HGNS 有著嚴格的入選標準等不足，以及增強對氣管的尾側牽引可以提高上呼吸道的開放這兩方面因素，美國Vanderbilt 大學醫學中心耳鼻咽喉頭頸外科的Kent 及其團隊開展了頸袢刺激治療 OSA 的一系列探索性臨床研究。研究者首先探討了透過頸袢刺激增強對胸骨甲狀肌的收縮性和甲狀軟骨位移以及繼而增強對氣管的尾側牽引，是否可以增加受試者的通氣量。共有 8 例 OSA 患者參加了這項研究，通氣量由肺量計測定的最大吸氣氣流（maximum inspiratory airflow，VImax）來評估。受試者經丙泊酚鎮靜後，以經皮鉤狀電極刺激右側舌下神經內側支和支配胸骨甲狀肌的頸袢右側支，比較兩種刺激方式的效果，即單純頸袢刺激以及頸袢刺激合併HGNS。結果顯示，與基線水平相比，單純頸袢刺激和單純HGNS均可增加通氣量，二者可使VImax 分別增加298% 和285%，絕對值分別增加473 ml/s（95%CI 407~539 ml/s）及260 ml/s（95%CI 216~303 ml/s），皆為P<0.001。與單純 HGNS 相比，頸袢刺激合併HGNS 可使 VImax 增加 151%，絕對值增加 205 ml/s （95%CI 174~236 ml/s），皆為 P<0.001。這些結果表明，單純頸袢刺激可以顯著增加 VImax，但當與 HGNS 合併使用時，增加幅度更大。研究者據此推斷，頸袢刺激因能使氣管向尾側牽拉，可以作為潛在的神經刺激策略並值得進一步研究。在此基礎上，研究團隊提出新的假設，即頸袢刺激可透過對甲狀軟骨的尾部牽拉作用繼而增強對軟齶的尾側牽引，從而起到穩定側咽壁的作用，優化 HGNS 的治療效果。為證實此假設，研究者對受試者在氣道壓力最低時的呼氣相給予兩種方式的電刺激：單純頸袢刺激以及頸袢刺激聯合HGNS，觀察電刺激對腭後氣道橫截面積和呼氣流量的變化，以進一步評估頸袢刺激對咽腔開放的影響。同樣，有8 例 OSA 患者參加了研究。研究內容包括：透過藥物誘導睡眠內視鏡觀察氣道橫截面積的變化；在超音波引導下將刺激電極定位於右側舌下神經內側支（圖2）並進行持續電刺激，同時對支配右側胸骨甲狀肌的頸袢神經叢進行超音波定位（圖3）並短時刺激（未進行頸袢刺激時作為對照）；分別以影像處理軟體和肺量計測定內鏡下腭後氣道橫截面積和呼氣流量。結果顯示，頸袢刺激顯著增加腭後氣道橫斷面積，達到基線時的211%（95%CI 159%~263%，P<0.05）。頸袢刺激合併HGNS 時，腭後氣道橫斷面積較基線增加341%（95%CI 244%~439%，P<0.05），較單獨HGNS 增加180%（95%CI 133%~227% ，P<0.05）。此外，單純頸袢刺激增加呼氣流量177%（95%CI 138%~217%，P<0.05），與HGNS 聯合時的呼氣流量增加254%（95%CI 207%~301%，P< 0.05）。這些結果表明，聯合頸袢刺激與 HGNS 可顯著增加腭後氣道橫截面積和呼氣流量，降低嚥氣道可塌陷性。提示頸袢刺激透過增強胸骨甲狀肌的收縮力和對氣管的尾側牽引，從而增強了HGNS對OSA的治療效果。
值得注意的是，該團隊進行的研究有幾個關鍵因素，這為國內同行在未來進行臨床工作提供了重要參考。首先，招募的受試人員在清醒時內視鏡下均可見明顯的側咽壁肥厚，此類患者因吸氣相存在持續性氣流受限而對單純HGNS的治療效果不佳。其次，透過超音波精確定位目標神經並引導電極安放，即將鉤狀細小單極電極放置於支配右側胸骨甲狀肌和右側舌下神經內側支的近端頸袢。電極與刺激器相連後進行電刺激，刺激參數設定為：方波脈衝刺激，脈寬 300 μs，強度 1.0~1.5 mA，頻率 30 Hz。刺激效果透過超音波和身體檢查觀察靶向肌肉收縮強度來判斷。第三，對受試者進行藥物誘導睡眠下內視鏡檢查［29］，觀察並分別記錄腭帆、口咽、舌根和會厭情況，將未刺激時的咽腔大小作為基線狀態；同時，記錄並計算三種刺激（頸袢刺激、HGNS、HGNS合併頸袢刺激）時腭後氣道橫截面積的變化，以比較三種不同神經刺激方式的治療效果。第四，對神經電刺激的設定參數進行滴定，目標是達到能引起足夠臨床反應的刺激參數。滴定過程如下：受試者鎮靜後，開啟頸袢刺激，逐步增加電刺激強度，每次增加0.1~0.5 mA，直至達到患者在無覺醒時的最大胸骨甲狀肌收縮，標誌是體檢發現甲狀腺切跡下降以及內視鏡顯示聲門下降。以相同的方法滴定 HGNS 刺激電流的安培值，透過身體檢查和內視鏡檢查確認在無覺醒情況下存在舌體前伸，而不是後縮（即舌後縮肌未受到刺激）。

（四）頸袢刺激治療OSA的機制

對頸袢神經叢和胸骨甲狀肌進行刺激可增加OSA患者腭後氣道橫截面積，改善吸氣氣流和呼氣氣流；與 HGNS聯合進行時，效果優於單純HGNS。合併刺激可增加側咽壁和腭咽肌的肌張力，進而使咽腔可塌陷性明顯降低。腭咽肌張力增加也使軟顎向尾側移位，擴大了腭後氣道橫截面積，在一定程度上延長了咽腔；同時，頸袢刺激刺激可使喉部位置下移。過去來自人體和動物實驗中的發現一致，即對上氣道的尾側牽引可增加咽腔的橫截面積、長度和總容積。藥物誘導睡眠內視鏡下顯示，單純頸袢刺激或合併HGNS時，腭後氣道的寬度、長度及橫斷面積均顯著增加。其中，頸袢刺激可增強側咽壁的外向運動並增加腭後寬度；其尾側牽引作用可透過腭咽肌將軟齶拉向下方，增加腭後氣道的長度，進而防止軟齶後墜進入咽腔，進一步增加呼氣氣流和減輕對氣道的阻塞。研究也發現，透過頸袢刺激的神經刺激作用增強了對胸骨甲狀肌的收縮，證實了氣管牽引對上呼吸道可塌陷性的影響。氣管牽引可透過兩種途徑降低咽氣道可塌陷性，一是尾側牽引減輕了來自咽週組織的壓力，從而降低了跨壁壓梯度和上氣道可塌陷性；二是透過增加氣道壁的縱向張力而進一步降低可塌陷性，並增加軟顎和側咽壁的硬度。而增加呼氣末肺容積，可加強氣管的尾側牽拉，降低睡眠中嚥氣道的可塌陷性。相較之下，單純 HGNS 對不同個體腭後氣道橫截面積的影響存在很大的差異，這取決於舌頭和軟齶之間的機械性耦合。此外，由於頸袢刺激能增強受試者在氣流受限時對HGNS 的反應性，顯示同時進行兩種方式的神經刺激可以產生協同作用，頸袢刺激透過增強側咽壁和腭咽肌的肌張力而改善機械性耦合，進而使這些組織對來自HGNS的前伸作用更為敏感。需要指出的是，來自頸袢分支、支配胸骨甲狀肌的神經幹也支配胸骨舌骨肌的下部，而胸骨舌骨肌的上部受其他神經支配。單獨刺激胸骨舌骨肌下部對舌骨和甲狀軟骨的尾側牽拉作用幾乎沒有作用，並不能增加氣道的開放程度；只有同時刺激支配胸骨舌骨肌的兩支神經，胸骨舌骨肌才會產生類似刺激胸骨甲狀肌時的尾側拉扯效應。

三、小結

總之，現有的研究顯示，頸袢刺激能擴大腭後間隙，與HGNS聯用時可產生協同作用，提高HGNS的治療效果。因此，對於單純HGNS療效不佳的患者，頸袢刺激是一種可行的輔助治療策略。

本文由彭增福博士分享

頸部袢刺激：治療阻塞性睡眠呼吸中止新方向