摘 要：
與動脈相比，顱外靜脈系統具有複雜性、個體變異性和不對稱性的特點，易受呼吸、體位改變、心功能及周圍結構的影響。顱外靜脈的發育異常或變異被認為可能是非病理性的，並未引起重視。然而，越來越多的證據表明，腦靜脈功能不全在各種中樞神經系統疾病中確實具有重要的病理生理後果。幾種中樞神經系統疾病與頸靜脈反流的存在和嚴重程度有關。慢性腦脊髓靜脈功能不全（CCSVI）是另一種基於複合超聲標準的血管疾病，激發了人們對靜脈回流生理學及病理學方面的興趣。這些疾病與中樞神經系統疾病的關係尚未確定，需要進一步研究。本文章的目的是綜合目前的概念和最新的發現，闡述顱外靜脈系統結構特徵、生理功能及頸部靜脈在中樞神經系統疾病中的潛在作用。
人腦的血液供應分為動脈系統與靜脈系統。腦動脈的病理生理機制已被深入研究。近年來，腦靜脈系統特別是顱外靜脈系統在中樞神經系統疾病中潛在的病理生理學作用也引起人們的關注。與外周動脈系統相比，顱外靜脈具有複雜性、個體變異性和不對稱性等特點。另外，體位變化、心功能、呼吸、管腔直徑的變化、低血容量和附近結構的存在等因素可能會影響對顱外靜脈結構或血流動力學異常的正確評估。顱外靜脈的發育異常或變異被認為可能是非病理性的，在很大程度上被臨床醫生所忽視。然而，在過去20年中，諸多研究發現單側或雙側頸靜脈反流（jugular venous reflux,JVR）的存在與幾種中樞神經系統疾病有關，如短暫性全面性遺忘症、短暫性單眼失明、原發性勞力性頭痛、咳嗽性暈厥及腦白質病變等，增加了人們對更好地理解顱外靜脈系統在中樞神經系統疾病病理生理學中的作用的興趣。因此本文綜合目前的概念和最新的發現，闡述顱外靜脈系統結構特徵、生理功能，以及頸靜脈在中樞神經系統疾病中的潛在作用及評估方法。
1、頸部靜脈系統的解剖
腦靜脈引流以頸靜脈為主，主要包括頸內靜脈（internal jugular vein,IJV）、椎靜脈系統、及位於頸部軟組織內的頸深靜脈。頸內靜脈是頸部最大的靜脈，通過橫竇與乙狀竇引流來自上矢狀竇及直竇的靜脈血，通過岩下竇引流來自海綿竇的靜脈血。岩下竇在匯入頸內靜脈前，與基底靜脈叢、髁外側靜脈、髁前靜脈、前髁匯合處（anterior condylar confluent,ACC）、椎靜脈叢相通。在顱底水平，ACC及其分支使IJV與海綿竇、後窩硬腦膜竇、和頸後流出道（椎靜脈系統和頸深靜脈）形成豐富的吻合。根據臨床及解剖需求，頸內靜脈被分為近段（J1）、中段（J2）和遠段（J3),J3段位於頸動脈分叉部以遠，引流主要來自顱內的靜脈血。J2段位於面總靜脈至頸內靜脈最後2 cm的上方，在該段可見甲狀腺上靜脈、甲狀腺中靜脈分別匯入。J1段包括頸靜脈下球部及頸靜脈瓣。IJV與鎖骨下靜脈連接形成頭臂靜脈（brachiocephalic veins,BV）。雙側BV匯合成上腔靜脈，最終將靜脈血排入心臟。雙側IJV分支在中線處相互連接，形成吻合，在主通道受阻時作為側支維持足夠的靜脈引流。
椎靜脈系統由2部分組成，分別為椎靜脈叢和椎靜脈（vertebral venous,VV）。椎靜脈叢可細分為內側（前內側和後內側）、外側（前外側和後外側）椎靜脈叢。椎靜脈起自枕下靜脈叢，與前方、側方及後方的髁靜脈吻合，與椎動脈平行走行，穿過第一至第六頸椎橫突孔，匯入BV或鎖骨下靜脈。
頸靜脈瓣使頸內靜脈成為大的中心靜脈和腦靜脈系統之間的緩衝帶，頸靜脈瓣通常位於鎖骨下靜脈和頸靜脈結合處上方約0.5 cm頸靜脈的下球部。通常認為，在中心靜脈壓或胸內壓升高的情況下，頸靜脈瓣可以防止頸內靜脈血反流至顱內。當頸靜脈功能不全或頸瓣膜缺失時，通過IJV持續或長時間的逆行傳遞靜脈壓力可能會損害腦靜脈，並導致神經功能障礙。
2、頸靜脈異常與神經系統疾病
相關文獻報導了頸部靜脈的異常，其特徵為頸內靜脈結構/形態學異常和（或）血流動力學/功能性異常，如頸內靜脈狹窄、頸內靜脈反流、頸內靜脈瓣膜異常和（或）功能不全等引起的頸內靜脈血流紊亂、側支迴圈形成，導致中樞神經系統的血液回流障礙而出現的臨床症狀。
2.1 頸靜脈結構異常
顱外靜脈狹窄的原因可以是腔內或腔外。靜脈系統異常可能與許多發育變異有關，這些變異不一定代表病理結果。Lee等[14]人提出大多數顱外靜脈異常是先天性靜脈畸形的結果，這是一種胚胎性缺陷，在胚胎發育“後期”的血管幹形成時期發育停止。靜脈血管畸形累及頸部靜脈系統，可引起中樞神經系統靜脈引流障礙。也有人提出，這些顱外靜脈結構異常的起源可能是後天的，顱外靜脈異常的發生率和流行率可能與胚胎發育停止、人口統計學因素（如年齡、性別、種族）、心血管危險因素（吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血症）、炎症和其他可能的誘發危險因素（如運動水準和飲食）相關。頸內靜脈上球部經過C1椎體側塊的前部，該部位狹窄通常與靜脈移位和壓迫有關。IJV中段易被相鄰組織壓縮，包括頸動脈和胸鎖乳突肌群。在某些特定的姿勢、頸部屈伸、同側或對側頭部位置旋轉時候產生動態的壓迫。既往的研究報導了肩胛舌骨肌解剖變異引起頸內靜脈回流障礙及側支迴圈開放。
頸內靜脈管腔內異常結構通常表現為超聲下從靜脈壁內皮層延伸的異常回聲結構，伴有或不伴有血流動力學變化（回流、血流減少/無血流等）。這些包括畸形的靜脈瓣、隔膜、網狀結構、多發的隔膜或成簇的瓣葉（見圖1）。腔外結構/形態異常包括狹窄和環形增厚。靜脈環是指靜脈壁局部環形增厚，使靜脈在呼吸和體位改變下擴張受到限制。目前這些靜脈異常結構對於腦靜脈引流障礙的作用尚需要進一步評估。
A:頸內靜脈(IJV)腔內瓣膜異常;B:CDFI見瓣膜關閉不全(紅色剪頭);C:仰臥位時右側頸內靜脈Valsalva試驗可見反流持續時間>0.88 s。
2.2 頸靜脈血流動力學異常
靜脈血流動力學/功能異常包括靜脈反流/雙向血流、無流動和體位改變誘發的血流變化規律異常。持續性JVR常見於硬腦膜動靜脈瘺（dural arteriovenous fistula,DAVF）或中心靜脈阻塞，後者常見於甲狀腺腫、縱隔腫塊、主動脈瘤、靜脈血栓形成或某些特殊的解剖因素（見圖2）。與右側BV相比，左側BV在連接上腔靜脈之前的角度更鈍角，長度更長。此外，左側BV在進入上腔靜脈之前穿過胸骨和胸廓出口動脈之間的狹窄空間，使左側BV更容易受到壓迫，產生自發性JVR。頸內靜脈瓣兩側的胸內壓及管腔內的流體壓力影響瓣膜的開關，在VM期間，胸腔壓力增高，瓣膜關閉阻止靜脈血反流至頭部。在充血性心臟病、三尖瓣反流、原發性肺動脈高壓和慢性阻塞性肺疾病等中心靜脈壓升高的情況下，常可見到VM誘發的JVR。這些慢性靜脈壓升高可能會逐漸損害頸靜脈瓣並使其喪失功能。在老年人中，頸內靜脈JVR的發生率增加，這是由於年齡相關的靜脈瓣膜和靜脈壁結構變化引發的。
A：右側頸內靜脈J1段與鎖骨下靜脈匯合處內側可見低回聲物質腫物，致J1段受壓；B：頸內靜脈J2段擴張，腔內可見反流；C：凸陣探頭檢測頸內靜脈J1段彩色充盈缺損，近縱膈處可見面積大小為3.87 cm2腫物（白色圓圈，考慮為腫大淋巴結）；D：肺CT，考慮右肺下葉周圍型肺癌並縱膈、右肺門多發淋巴結轉移及阻塞性肺炎。
2.3 頸靜脈異常導致神經系統損害的病理生理機制
當存在頸靜脈瓣關閉不全或中心靜脈壓力過高時，就會出現頸靜脈反流，血液逆行傳遞至腦靜脈系統，使腦毛細血管壓升高，進而降低腦灌注壓和腦血流量，導致腦靜脈缺血。現有的研究表明，JVR或DAVF引起的壓力逆行傳遞可能參與彌漫性腦白質損害的病理生理改變。Chung等[23]研究發現在健康人群中，存在JVR的受試者在VM期間視網膜靜脈直徑更寬，腦血流量（cerebral blood flow,CBF）衰減更高，提示JVR逆行傳遞靜脈壓可到達腦靜脈系統，引起靜脈壓增高及腦血流量下降。在老年人中，頸靜脈返流嚴重的老人表現出更嚴重的與年齡相關的腦白質病變，尤其是在腦尾區（枕葉、基底節和幕下區）。Chung等人在12例阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease,AD）患者、24例輕度認知障礙患者和17例年齡和性別匹配的健康對照組中研究了JVR是否與腦白質病變相關，本研究結果提示JVR引起的腦靜脈流出損傷可能在AD患者腦白質病變中起作用，特別是在腦室周圍區域。靜脈回流受阻、JVR或DAVF可逆行傳遞壓力至上遊靜脈、小靜脈和毛細血管床，引起靜脈壁增厚和變窄，以補償升高的壓力，在這種情況下，靜脈壁增厚可能增加血管阻力，進一步惡化靜脈引流，促進繼發腦白質病變進展。另外，靜脈高壓也可能導致上游靜脈擴張，啟動血管內皮細胞釋放血管內皮黏附分子，使過多的白細胞黏附在內皮上，啟動腫瘤壞死因數-α、白介素-1和干擾素-γ等炎症因數分泌，促進炎症反應。靜脈高壓引發的腦損傷可能是由多種機制協同作用的結果，未來可能需要進一步的研究來深入瞭解JVR與腦白質病變的潛在關係。
VM樣活動（如咳嗽、緊張和某些體育鍛煉等）引起的中樞神經系統障礙被發現與VM誘發的JVR有關（如IJV瓣膜功能不全）。這些中樞神經系統疾病包括短暫性全面遺忘、短暫性單眼失明、原發性勞力性頭痛和咳嗽性暈厥等。VM樣活動期間的JVR導致壓力逆行傳遞到腦靜脈迴圈，並引起短暫的腦靜脈高壓和腦CBF減少以及相關的神經功能障礙。另外，IJV具有很大的擴張性，使靜脈壓力保持在正常的生理壓力範圍內。當IJV失去這種代償能力時，就容易發生IJV高壓，損害腦靜脈引流或將靜脈高壓逆行傳遞到腦迴圈。有研究利用超聲測量偏頭痛患者VM動作時IJV的直徑及可擴張性，結果發現偏頭痛患者在不同水準的VM壓力下的靜脈直徑均顯著的低於正常人群，該研究說明偏頭痛患者頸內靜脈的順應性下降，導致其更易受到腦靜脈高壓的影響。
2009年義大利血管外科醫生Zamboni等[26]提出“慢性腦脊髓靜脈功能不全（chronic cerebrospinal venous insufficiency,CCSVI）”的概念，認為其主要是發生於多發性硬化（multiple sclerosis,MS）的一種血管性疾病，由於腦靜脈血的主要流出道（如頸內靜脈、奇靜脈）阻塞，引起腦脊髓靜脈血回流受損，並假定手術可以糾正靜脈功能不全。隨後的研究發現頸部靜脈的異常不僅僅存在於MS，還存在於健康人群和其他神經科疾病患者中。隨後CCSVI的概念、其診斷效用和與MS的相關性都受到了質疑。但隨著對CCSVI研究的知識積累，激發了對於顱外靜脈系統在中樞神經系統疾病和衰老中的潛在作用的進一步研究。Beggs等討論了MS、腦白質病變和正常壓力腦積水的靜脈異常的病理生理學，提出顱外靜脈回流障礙可能增加腦靜脈壓力，導致微血管內皮活化及損害血腦屏障，這可能有利於自身免疫細胞聚集在腦血管系統內，並且入侵腦組織。這個推論提示顱外靜脈異常在神經疾病的發病機制中可能扮演一個潛在的角色。
3 頸靜脈的多模態評估
彩色多普勒超聲（color Doppler ultrasound,DS）是一種便捷、快速、無創評價頸部血管形態及血流動力學的檢測方法，可動態反應頸部血管血流動力學變化、評估靜脈瓣功能，可重複性強。由於DS在檢測腔內靜脈病變方面的優勢，它被推廣為篩查顱外靜脈異常和發育變異的首選方法。國際神經血管疾病學會推薦的頸部靜脈血流動力學異常的超聲診斷標準包括以下5項:(1）頸內靜脈和（或）椎靜脈反流；（2）高分辨多普勒超聲有頸內靜脈近端狹窄的證據；（3）頸內靜脈/椎靜脈未探測到血流信號；（4)IJV坐位比臥位血流速度增快或體位改變後血流無變化；（5）顱內靜脈和靜脈竇雙向血流（建議作為附加標準）。超聲診斷CCSVI必須至少滿足前4項標準中的2項。根據已發表的研究，CCSVI的超聲診斷標準對操作者有較大的依賴性，其可重複性取決於操作者技能和培訓水準。此外除了形態學和血流動力學評估外，顱外側支迴圈的建立是腦靜脈流出通道受阻的重要代償機制。超聲可以觀察側支靜脈，但無法跟蹤側支迴圈的完整走行，因此其臨床實用性和對頸部靜脈回流障礙的診斷價值需進一步研究。
磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography,MRV）是一種非侵入操作技術，操作者依賴性小。除了常規磁共振序列外，二維時間飛躍法、相位對比法及三維對比增強技術可用於評估頭頸部血管解剖及血流動力學。它提供了顱內和顱外血管的三維結構，可以潛在的識別管腔狹窄和量化靜脈血流。MRV可以完整的顯示IJV周圍側支迴圈的情況，為頸靜脈阻塞或狹窄提供依據。
靜脈血管造影（catheter venography,CV）被認為是檢測與血流改變相關的血管狹窄的“金標準”，但CV檢測腔內病變的敏感性差，在僅存在腔內靜脈異常或發育變異的情況下，通過CV測量血流阻塞程度是極其困難的。與動脈不同的是，IJV的管腔直徑是可變的，會受到各種因素的影響，包括水合狀態、心輸出量、呼吸以及頭部位置等，影響對血管異常的評估。通常，在MRV、CV和血管腔內超聲上，靜脈狹窄被定義為管腔相對於近端鄰近靜脈段縮小≥50%。這一概念主要來自動脈系統的觀察結果。但頸內靜脈的管腔具有較大的變異性，且靜脈的直徑隨解剖水準而變化，這些標準可能不適用於靜脈系統。因此，需要更複雜的定性和定量標準來充分評估顱外靜脈狹窄是否與顱內靜脈引流的血流動力學後果相對應。
越來越多的證據表明，許多炎症性和退行性中樞神經系統疾病可能與頸靜脈回流障礙有關，顱外靜脈引流通路的阻塞可導致腦靜脈壓升高，進而降低腦灌注壓和腦血流量，導致腦靜脈缺血。目前認為應聯合採用多種影像學方法和多重診斷標準，從結構/形態異常和血流動力學/功能異常的角度來對顱外頸部靜脈的異常進行評估和診斷，有助於更好地理解其病理和生理意義。