睡眠障礙是指在睡眠時間充足、睡眠環境良好的情況下，病人在睡眠開始、持續時間、鞏固或品質方面持續存在困難，最終導致白天的機能受到損害的現象。 睡眠障礙常分為睡眠失調、睡眠異態、軀體/精神疾病性睡眠障礙及其他睡眠問題。

睡眠失調指人類因各種因素導致的睡眠狀態在量、質和持續時間等方面的改變，如失眠、嗜眠和睡眠-覺醒節律性紊亂等；

睡眠異態指人類在睡眠中出現異常的現象， 如睡行症、睡驚、夢魘等。

睡眠障礙的發生，還通常表現為在睡眠-覺醒的節律性變化中發生的功能異常。其發生原因一般與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能失調、中樞神經傳導物質紊亂、免疫發炎細胞調節機制功能紊亂、腸道內微生物菌叢失調等因素有關。

根據世界衛生組織統計，失眠患者約佔全世界總人口的1/4，中國有約3億人有睡眠障礙問題。 目前，最常採用的睡眠障礙臨床診斷藥物是鎮靜類西藥（如苯二氮平受體激動劑），但這類藥物不良反應很多，如具有成癮性、戒斷反應明顯等，無法從根本 上解決問題。 中醫藥針對睡眠功能障礙的治療具有強調整體、治療求本、不良反應小、效果好的優點，在臨床上受到廣泛關注。 本文系統總結了中藥單味藥、藥對及複方治療睡眠障礙的研究進展，為深入研究中醫藥治療睡眠障礙提供參考。

1　中藥單味藥

1.1　酸棗仁

酸棗仁，有養心補肝、寧心安神、斂汗生津的功效，主要用於治療虛煩不眠 、驚悸多夢等。 酸棗仁水提物能改變γ-氨基丁酸（GABA）和5-羥色胺（5-HT）含量、影響腦中GABA含量。 Li等發現，谷氨酸（Glu）在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下也能合成GABA，而酸棗仁中的某種活性成分能夠活化GAD，從而促進合成，提高GABA的 水平，最終影響GABA能係統，起到改善睡眠的作用。 酸棗仁中的斯皮諾素可透過上調下丘腦MCH表達 、下調勝肽類神經傳導物質表達改善睡眠剝奪大鼠睡眠。 酸棗仁的主要成份–皂苷，有鎮靜安神作用。其中，酸棗仁皂苷A可顯著延長夜間睡眠時間，而酸棗仁皂苷B則主要縮短白天的睡眠時間。

這2種酸棗仁皂苷都對機體睡眠狀態產生了影響，攝入酸棗仁皂苷A會引起下丘腦中的39種蛋白表達上調、54種下調，而攝入酸棗仁皂苷B則會上調20種、下調131種，關鍵差異蛋白會影響細胞在腦組織中的緊密連接，從而對血腦屏障產生幹預，兩者均能影響下丘腦血腦屏障，進而改善睡眠狀況，但對血腦屏障的作用有一定差異。 高劑量酸棗仁皂苷明顯提高治療組小鼠的心肌細胞線粒體色素C氧化酶（COX）Ⅰ、Ⅳ表達，但不存在量效關係；中、高劑量酸棗仁皂苷A 則提高了失眠小鼠心肌細胞粒線體膜電位，增加失眠小鼠心肌粒線體中Na+-K+-三磷酸腺苷（ATP）和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，且具有量效關係，顯示酸棗仁皂苷A可通過提高COX表達改善失眠。 酸棗仁的活性成分阿魏酸能促進B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）表現、抑制凋 亡基因B淋巴球瘤-2相關X蛋白（Bax）表現、降低壓力活化蛋白激酶（JNK）的蛋白表達，透過調節Bcl-2/Bax路徑及絲裂素活化蛋白激酶（MAPKs）路徑活性發揮抑制海馬神經細胞凋亡的作用，並改善失眠。

另外，發酵後的酸棗仁對治療血虛型失眠有較好的功效。 經過神曲發酵後的酸棗仁能使睡眠時間明顯延長；經過茯苓菌發酵後的酸棗仁可增加小鼠垂直活動，而在水平活動中神曲發酵酸棗仁的治療效果更好，在中央區域 在停留時間上，各治療組均具有較好功效；茯苓菌發酵酸棗仁可提高海馬中5-HT含量，從而能透過提高睡眠時間，改變認知行為，增加紅血球數量，以及調節單胺類神經傳導物質含量來治療失眠，且治療效果較未發酵酸棗仁較好。

1.2　遠志

遠志有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫等功效，應用於心腎不交導致的失眠多 夢、健忘驚悸、神智恍惚。 遠誌及與甘草以一定比例炆制所得的炆遠志的70%醇提物均能恢復大鼠晝夜節律，並顯著降低失眠大鼠血清中HPA軸的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH） 、促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇（CORT）水平，不同程度地恢復下視丘弓形核內5-HT、多巴胺（DA）、GABA及Glu的水平，且炆遠志的調節作用更為顯著。

遠志主要成分能與白細胞介素-6（IL-6） 、腫瘤壞死因子（TNF）、CREB1、VEGFA、MAPK3、SLC6A4、CYP3A4等36個核心標靶結合，能透過神經活性配體-受體作用、GABA、5-HT、TNF等訊號路徑參與機體氧化還原 酵素活性調節、發炎因子調節及神經代謝的調節，進而起到治療PI的作用。 遠志皂苷是從遠誌中提取出的一種有效單體成分，具有催眠、益智和鎮靜的作用效果，遠志皂苷對APP/PS1小鼠的非快速動眼（NREM）睡眠有明顯的促進作用，給藥7週後，小鼠的認知能力有所改善，腦內β-澱粉樣蛋白（Aβ）含量明顯下降，Aβ前驅蛋白APP水平也明顯降低，顯示遠志能透過降低Aβ合成 來改善學習記憶能力。 3,4,5-三甲氧基肉桂酸（TMCA）是遠志根發揮鎮靜催眠作用的主要有效成分之一。 TMCA能減少小鼠運動，延長戊巴比妥誘導的總睡眠時間，並減少睡眠潛伏期和睡眠-覺醒時間，增加NREM睡眠。 此外，TMCA還能增加小鼠原代培養小腦顆粒細胞中的Cl–流入、GAD的活化，以及GABAA受體γ亞基的表達，而GABAA受體的α、β亞基蛋白並沒有增加，顯示 遠志透過顯著增加小鼠小腦顆粒神經元細胞內的Cl–濃度、GAD65/67和GABAARγ的表達來改變小鼠的睡眠結構，進而扮演治療睡眠障礙的角色。

1.3　柴胡

柴胡有疏散退燒、疏肝解鬱、升舉陽氣之功效。 柴胡能透過提升腦內5-HT含量，降低GABA含量來治療虛勞失眠，但單用柴胡的效果不優於西藥艾司唑侖及中藥成方固本延齡丸。柴胡萃取物 能提高腦組織內5-HT含量、延長慢波睡眠時間、提高生長激素釋放量、促進生長發育。

柴胡可同時治療功能性便秘合併睡眠障礙2種疾病，其機制可能涉及絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶（ AKT）1.血管內皮生長因子A（VEGFA）、IL-6、TNF、趨化因子（CCL2）等核心標靶，其異病同治的機轉可能與調控AGE-RAGE訊號路徑、癌症相關路徑、缺 氧誘導因子-I（HIF-1）訊息傳遞路徑、DA能突觸、p53訊息傳遞路徑及晝夜節律調控等訊息傳遞路徑有關。 柴胡皂苷a（SSa）為柴胡總皂苷的主要成分之一，已證實的藥理作用有調血脂、抗滲出、抗肉芽腫、保護肝細胞、免疫調節和抗菌等。 陳偉軍等[21]研究發現，SSa能夠抑制Glu誘導的星狀細胞鈣離子升高和IL-6的釋放、抑制戊四氮誘導星狀細胞TNF-a釋放及TNFR1的高表現、 減少小鼠運動次數和雙前肢上抬次數、縮短小鼠入睡潛伏時間、增加睡眠時間，並呈現一定的劑量依賴性，以中、高劑量組作用最明顯。

1.4　刺人參
東北刺人參Oplopanax elatus Nakai，又稱刺參，為五加科刺人參屬多年生藥用植物，以根及根莖入藥，具有補氣助陽、興奮中樞神經等功能。 實驗證明，刺人參水煎液的60%乙醇洗脫部位能顯著縮短小鼠的睡眠潛伏期、延長其睡眠時間，呈現出相對穩定的量效關係，能增強GABA對苯二氮平類受體 的作用、降低去甲腎上腺素（NE）、DA、Glu的含量、增加一氧化氮的含量、影響一氧化氮合成酶活力，並且減少5-HT的釋放[22]。 王艷艷等[23]研究發現，游泳實驗結果顯示東北刺人參延長小鼠負重游泳時間，亦可提高自由泳小鼠穀胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、乳酸脫氫酶（LDH）和 三磷酸腺苷酶（ATPase）的活性，並降低血清中尿素氮（BUN）水平；對果蠅睡眠節律幹擾的實驗結果表明，東北刺人參可以增加雄果蠅平均睡眠時間、減少自主活動次數，且表現出 一定的劑量依賴性，還能減少雌果蠅的自主活動次數、縮短白天活動時間、減少片段化睡眠、增加夜晚睡眠時間、使睡眠相位角明顯後移。 這些結果顯示，刺人參能調節興奮性神經傳導物質、抑制5-HT能神經元、抑制體內蛋白質分解代謝及支鏈胺基酸代謝過程、加速乳酸消除作用、減少自由基的堆積、加速體內脂質過 氧化物的清除、保護粒線體氧化磷酸化功能，進而緩解疲勞的發生，達到改善睡眠節律的效果。

1.5　蛇床子
蛇床子是繖形科植物蛇床Cnidium monnieri (Linn.) Cuss.的乾燥成熟果實，可燥濕祛風、殺蟲止癢、溫腎壯陽。 郭晉良從蛇床子中提取出一種催眠活性組分，實驗研究顯示，該組分能明顯減少對氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠的自主活動，增加進入高架十字迷宮的開 臂時間百分比，緩解失眠大鼠煩躁焦慮的狀況，縮短入眠潛伏期，延長睡眠時間，顯著減輕PCPA失眠大鼠松果體組織的病理損傷，抑制松果體細胞凋亡，提高PCPA大鼠血清中 褪黑素（MT）的水平，增加抑凋亡因子Bcl-2的表達、降低促凋亡因子Bax的表達並增加MT合成限速酶AANAT的mRNA及蛋白質表達。 魏文靜以同樣的方法從蛇床子中提取出一種催眠活性成分，觀察其對PCPA失眠大鼠海馬、腦幹、下丘腦等不同部位氨基酸類神經遞質的影響，結果表明，該 活性成分可減少PCPA失眠大鼠的海馬、腦幹、下視丘中興奮性胺基酸類神經傳導物質Glu、天門冬胺酸（ASP）的水平，增加抑制性胺基酸類神經傳導物質甘胺酸（GLY）、GABA 的含量，降低大鼠興奮性，提高大鼠海馬齒狀回中GABA受體的表達量、降低GLU受體的表達量，下調海馬迴生理時鐘基因正向調控因子Clock和Bmal1基因的表達，並上調海馬 生理時鐘基因負向調控因子Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3基因的表達。 蛇床子中的香豆素類成分也具有較好的鎮靜催眠作用，如佛手柑內酯、蛇床子素等。 胡文卓等研究發現，佛手柑內酯能升高腦幹5-HT、5-HIAA和GABA的含量，降低腦內NE和DA含量。 杜展鑫等的研究結果證實，與對照組比較，蛇床子素給藥後大鼠海馬組織與血清中的丙二醛（MDA）水準明顯降低、海馬組織超氧化物歧化酶（SOD）活力 明顯回升，同時由於睡眠剝奪導致的學習能力和空間記憶功能損傷亦得到有效修復，結果顯示，蛇床子中的催眠活性成分可能透過改善PCPA失眠大鼠行為學及松果體結構和功能、調節腦 內神經傳導物質水平起睡眠障礙與許多因素有關，全身各系統疾病都可能導致失眠，80%～90%的焦慮症和憂鬱症患者伴隨失眠症狀。 由於腦部生理結構的特殊性及神經系統的複雜性，睡眠障礙發生的機制尚未被研究透徹，但隨著科學技術的發展，越來越多的現代手段（如網絡藥理學、分子生物學等 技術）被使用在睡眠障礙相關的研究中，為探索其作用機制提供強力支撐。 中藥治療睡眠障礙的臨床經驗非常豐富，未來應繼續加強對相關中藥的現代藥理研究，開發療效確切、不良反應小的中藥新藥。

中药单味药类别、单体成分及作用机制

中药	类别	单体成分	作用机制
酸枣仁	安神药	斯皮诺素、酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B、阿魏酸	调节大脑中单胺类、氨基酸类及肽类神经递质，与突触上的多种与睡眠相关的受体靶向结合，提高失眠小鼠心肌细胞线粒体膜电位水平，调节Bcl-2/Bax通路及MAPKs通路活性
远志	安神药	TMCA	通过神经活性配体-受体作用、GABA、5-HT、TNF等信号通路参与机体氧化还原酶活性调节、炎症因子调节及神经代谢的调节，降低Aβ合成，调节小脑颗粒神经元细胞内的Cl–浓度、GAD65/67和GABAARγ的表达
柴胡	解表药	SSa	与调控AKT/AKT1信号通路、HIF-1信号通路、DA能突触、p53信号通路及昼夜节律调控等信号通路，调节炎症因子水平有关
刺人参	补虚药		调节兴奋性神经递质、抑制5-HT能神经元、抑制体内蛋白质分解代谢及支链氨基酸代谢过程、加速乳酸消除作用、减少自由基的堆积、加快体内脂质过氧化物的清除、保护线粒体氧化磷酸化功能
蛇床子	补虚药	佛手柑内酯、蛇床子素	增加抑凋亡因子Bcl-2的表达、降低促凋亡因子Bax的表达并增加MT合成限速酶AANAT的mRNA及蛋白表达，下调海马生物钟基因正向调控因子表达，并上调负向调控因子表达，改善PCPA失眠大鼠行为学及松果体结构和功能，调节脑内神经递质水平，抗氧化应激
天麻	息风止痉药	天麻素、巴利森苷A	活化小鼠神经元、提高中枢神经递质水平、调节炎症因子水平、保护神经
人参	补虚药	人参皂苷	抗氧化应激、缓解氧化损伤导致的睡眠节律稳态失衡、抑制其造成的脑组织蛋白乙酰化、推动氧化损伤果蝇脑组织中DA的生物合成途径
菟丝子	补虚药		增强抗氧化应激能力及调节细胞因子
合欢皮	安神药		降低Glu引起的神经损伤发挥神经保护作用
黄连	泻火药	小檗碱	调节肠道菌群结构，降低Th17/Treg，逆转睡眠剥夺对IL-17、RORC、Foxp3的表达产生的影响。
花生		异甘草素	激活VPO、VIPO和SFO 3个脑区

表2　中药药对的作用机制 

中药药对	作用机制
远志-酸枣仁	调节中枢神经递质水平，调控5条氨基酸代谢通路，调控PI3K-Akt信号通路、cGMP-PKG信号通路及参与内质网的蛋白质处理、调节泛素介导的蛋白水解和细胞周期
五味子-远志	可能与GABA能突触、５-羟色胺能突触、GABA信号通路、DA能突触等信号通路有关
酸枣仁-龙眼肉	调节炎性因子靶标和DRD2、NR3C1等神经递质靶标，通过调控cAMP等信号通路影响5-HT能反应
酸枣仁-合欢花	提高海马5-HIAA、5-HT含量及其比值，抗抑郁
半夏-薏苡仁	调节海马OX及其受体和Bcl-2的表达、调节炎症因子水平、抑制海马神经元细胞凋亡

 

表3　中药复方的作用机制 

中药复方	作用机制
百合地黄汤	调节体内氨基酸类及单胺类神经递质含量
百合知母汤	HIF-1、cGMP-PKG、Relaxin等信号通路可能为潜在作用通路
百合大枣粥	可能通过胆碱能系统、5-HT、GABA、cAMP等信号通路
四逆散	提高TNF-α及5-HT水平
酸枣仁汤	可能通过调节神经受体-配体相互作用、循环系统相关反应、机体营养代谢以及雌激素等相关途径，以及干预突触可塑性与神经炎症
柴胡加龙骨牡蛎汤	增加肠道菌群多样性
半夏怵米汤	调节体内氨基酸类及单胺类神经递质含量
血府逐瘀汤	调节血清细胞因子水平
天王补心方	调控海马IL-21介导的炎症反应及Fas/FasL介导的神经元凋亡
朱砂安神丸	下调LC-NA神经功能
补肾调肝清心方	调节血清细胞因子及雌性激素水平