摘 要：
失眠是一種由多種因素導致的常見睡眠障礙性疾病。 目前治療失眠的方法多種多樣，其中化學藥治療失眠有許多不良反應。 中藥在治療疾病方面，可以透過多成分、多靶點之間相互的協同作用，減輕單一成分產生的不良反應，具有更好的安全性和療效，被廣泛應用於治療失眠。 基於中醫藥理論結合失眠的發病機制，對近年來具有鎮靜催眠作用的單味中藥及中藥複方作用機制加以梳理概括，為臨床失眠的治療用藥提供參考。
失眠又稱為睡眠障礙，即由於入睡困難、睡眠持續過程紊亂等乾擾機體正常睡眠，導致患者白天的社會活動也會受到影響的一種疾病[1]。 失眠是第2大常見精神障礙類疾病，多由生活品質低落、醫療費用增加等因素引起，是多種身體和精神健康的主要危險因子[2]。 失眠的病因複雜，其發病機制主要與體內單胺類神經傳導物質及其受體、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）及其受體、細胞激素發炎反應、下視丘-腦下垂體-腎上腺 （hypothalamus-pituitaryadrenal,HPA）軸激素等的相互作用[3,4,5,6,7,8]密切相關。 與健康族群相比，失眠患者的主要生理變化包括（1）單胺類神經傳導物質及其受體：五羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline,NE）和多巴胺等 含量減少；（2)GABA及其受體：GABA A型受體（GABA A receptor,GABAA）、GABAB和GABAC含量降低；（3）細胞發炎因子：促發炎因子白血球介素-1β（interleukin-1β ，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等含量降低；（4)HPA軸：HPA軸功能亢進所致促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、糖皮質激素（glucocorticoid,GC）濃度升高。 大量科學研究已經證實，失眠患者腦內5-HT、多巴胺和NE水平下降，下丘腦一氧化氮和GABA受體水平降低，激活體內壓力反應，在壓力狀態下HPA軸功能更加活躍，進而 調控細胞激素入侵神經中樞，使睡眠-覺醒系統失調，最終加重失眠[9]。 這些不同途徑的調控作用共同誘導失眠的發生，其主要機制如圖1。
圖1 失眠的主要病理機制
圖1 失眠的主要病理機轉 下載原圖
Fig.1 Main pathological mechanism of insomnia
目前臨床上常用苯二氮䓬類或非苯二氮䓬類等化學藥治療失眠，而這些化學藥存在價格高、不良反應大、易產生依賴性等缺點，使得如何安全有效的治療失眠成為當前 臨床上面臨的一個熱門議題[10]。 中藥在治療疾病方面，可以透過多成分、多靶點之間相互的協同作用，減輕單一成分產生的不良反應，具有更好的安全性和更高的療效。 根據中醫學經典著作《黃帝內經》中關於失眠的記載，將失眠歸為「不寐」「不得眠」「不得臥」「目不螟」等中醫範疇[11]。 中醫認為，失眠是因外感或內傷等原因造成陰陽氣血及心、肺、脾、腎等臟腑功能失調所導致的病症[12]。 中醫治療失眠主要以補虛瀉實、調整臟腑陰陽為治則，中藥則是中醫治病的重要手段之一。 眾多臨床實務證明，單味中藥、複方或中藥有效成分在治療失眠方面有廣泛的應用。 結合失眠的病理機制，可將中藥鎮靜催眠的作用機轉分為以下5類：對單胺類神經傳導物質及其受體表現的影響、對GABA及其受體的影響、對細胞激素的調控作用 、調節HPA軸激素分泌紊亂及其他方法及途徑的綜合作用。 本文對近年來相關鎮靜催眠中藥的作用及其機制進行綜述，為後從中藥中尋找新的治療失眠的活性成分及臨床治療鎮靜催眠用藥提供參考。
1 中藥發揮鎮靜催眠作用的主要機制
1.1 調節單胺類神經傳導物質及其受體表達
在鎮靜催眠調節機制中發揮重要作用的單胺類神經傳導物質主要包括5-HT、NE和多巴胺等。 當單胺類神經傳導物質濃度過低時，會造成體內神經傳導物質分泌紊亂，影響睡眠功能的正常表達，最終導致失眠[13]。 5-HT是最早被認為能調節睡眠的因子。 正常睡眠狀態下身體5-HT含量較高，而失眠患者體內5-HT含量較低，這是由氟西汀阻止5-HT的再吸收所導致的。 失眠患者下視丘中NE含量較少，當腦內NE受體增加時，可透過調節海馬CA1區神經元促進睡眠，顯示失眠的發生與NE含量降低有關[14]。 存在於中腦的多巴胺神經元在鎮靜催眠的調控中也扮演重要角色，多巴胺神經元的興奮會導致睡眠減少、覺醒增加[15]。 單胺類神經傳導物質以5-HT受體為例主要的作用機轉訊號路徑如圖2所示。
圖2 5-HT受體作用機制訊號通路
圖2 5-HT受體作用機轉訊號路徑 下載原圖
Fig.2 Signal pathway diagram of 5-HT receptor action mechanism
刺人參Oplopanax elatus Nakai，又稱刺參、東北刺人參，系五加科刺參屬多年生落葉灌木。 刺人參性溫，味甘、苦，具有大補元氣、安神益智的作用。 全株均可入藥，主治失眠多夢、神經衰弱等。 李廷利等[16]選用戊巴比妥鈉對小鼠的睡眠時間進行實驗，以睡眠潛伏期和睡眠持續時間作為觀測指標，對刺人參影響睡眠的作用及機制進行了探討。 結果發現刺人參的有效部位（64 g/kg）可以透過改變單胺類神經傳導物質的受體表現達到改善失眠的效果。
欣夢顆粒由桑椹、酸棗仁、丹參、五味子等5味中藥製成，是具有滋陰補腎、養心安神等功效的新型藥物，同時也是第1個以桑椹為君藥發揮藥效的中藥製劑 。 張飛燕[17]在不同時間給予小鼠ig欣夢顆粒0.75、3、12 g/kg，觀察戊巴比妥鈉對小鼠自主活動、入睡時間和睡眠時間的影響。 結果顯示，欣夢顆粒3、12 g/kg對與治療失眠相關的神經傳導物質表現有一定影響，其中單胺類神經傳導物質5-HT、NE、多巴胺、5-羥基吲哚乙酸（5- hydroxyindole acetic acid,5-HIAA）和乙醯膽鹼含量均顯著增加（P<0.05）。 此外，欣夢顆粒在治療失眠過程中腦內GABAA含量顯著減少。
大量研究表明，酸棗仁[18,19]、何首烏[20]、紅景天[21]、牡丹皮[22]、胡椒[23]、五味子[24]、肉荳蔻[25]、三七[26 ]、黃連[27]、問荊[28]、鉤藤[29]、桂皮[30]、合歡花[31]、紅景天[32]、珍珠母[33]、薄荷[34]、羅布麻 葉[35]以及中藥複方交泰丸[36]、棗仁安神膠囊[37]、調中化痰安神合劑[38]、佛手寧神方[39]、三清安眠湯劑[40]等均 可藉由調節單胺類神經傳導物質或其受體的表達發揮鎮靜催眠作用，見表1。
表1 鎮靜催眠中藥及複方調節單胺類神經傳導物質及其受體表現作用
Table 1 Effect of sedative traditional Chinese medicine and compounds on regulating expression of monoamine neurotransmitter and its receptor 下載原表
表1 鎮靜催眠中藥及複方調節單胺類神經傳導物質及其受體表現作用
下載原表
表1 鎮靜催眠中藥及複方調節單胺類神經傳導物質及其受體表現作用
1.2 調節GABA及其受體表達
GABA是中樞神經抑制性的傳遞物質。 GABAA、GABAB、GABAC是GABA對鎮靜催眠扮演主要角色的3個亞型。 GABA神經元是控制睡眠和喚醒系統的重要成分，因此GABA水平與腦中睡眠調控有直接關聯[41]。 GABA能神經系統失調會使身體興奮，直接導致失眠現象發生。 其中GABAA相較於其他亞型對鎮靜催眠過程所發揮的作用更大。 苯二氮䓬類受體複合體促進GABA部位與GABAA受體的結合，使細胞內Cl-通道開放頻率上升，Cl-內流增加，神經細胞超極化，最終導致中樞神經系統被抑制，機體 睡眠時間延長[42]。 當GABAA含量增加時，會使對應區域的慢波睡眠時間延長，進而調節失眠[43]。 GABA以GABAA受體為例主要的作用機轉訊號路徑見圖3。
天麻Gastrodia elata Bl.為蘭科多年生異養型植物。 有通絡祛風、息風止痙的作用，味甘、辛、平，無毒，歸肝、脾、腎經。 臨床發現具有良好的治療鎮靜催眠、驚厥抽搐等
疾病[44]。 林靈等[45]觀察小鼠腦組織中對應變化，分析天麻酵素發揮鎮靜催眠作用的機轉。 實驗結果顯示天麻酵素0.30、0.49 g/kg鎮靜催眠效果明顯，此時小鼠腦中GABA含量明顯增加，說明天麻酶可能透過調節GABA含量達到治療失眠的作用。 天麻作為鎮靜催眠較為重要的中藥之一，參與了許多治療失眠的複方，其治療失眠的作用機轉也遠不止增加GABA含量這一種，還包括對單胺類神經傳導物質5-HT表現的調節 、對細胞激素IL-1β含量的調控、超氧化物歧化酶活性、丙二醛含量的測定等。
圖3 GABAA受體作用機制訊號通路
圖3 GABAA受體作用機制訊號路徑 下載原圖
Fig.3 Signal pathway diagram of GABAA receptor action mechanism
酸棗仁湯具有養血安神、清熱除煩之功效。 是由酸棗仁、甘草、知母、茯苓、川芎5味中藥組成的中藥複方。 以酸棗仁為主藥發揮作用，主治失眠、心悸、眩暈等。 張如意等[46]透過建立睡眠模型來觀察GABA及其受體在失眠中的表達，發現酸棗仁湯能透過改變GABA含量、調節GABA受體的表達，從而達到治療失眠的目的。 遊秋雲等[47]利用大鼠的睡眠試驗觀察發現，酸棗仁湯對GABAARα1和γ2亞單位的表達有一定的調節作用，以此對機體的睡眠覺醒系統發揮作用。 此外酸棗仁湯還可以透過調節單胺類神經傳導物質5-HT、5-HIAA的表達來治療失眠[48]。
此外中藥硃砂[49]、甘草[50]、龍眼肉[51]、羽葉丁香[52]、遠志[53]、北冬蟲夏草[54]、山沉香[55]、臭椿[56]、苦參[ 57]、分心木[58]以及複方交泰丸[36]、欣夢顆粒[17]等也可透過調節GABA及其受體表現發揮鎮靜催眠作用，具體見表2。
表2 鎮靜催眠中藥及複方調節GABA及其受體表現作用
Table 2 Effect of sedative and hypnotic traditional Chinese medicine and compounds on regulating GABA and its receptor expression 下載原表
表2 鎮靜催眠中藥及複方調節GABA及其受體表現作用
1.3 調控細胞因子
IL和TNF是影響失眠的重要細胞因子，其中IL-1β和TNF-α起主要作用。 IL-1是最早發現的與治療失眠相關的細胞因子，IL-1水平越高，睡眠時間越長，反之睡眠時間減少。 同時IL-1也可藉由影響5-HT、多巴胺的分泌改變睡眠狀態[59,60]。 處於睡眠狀態時體內的TNF-α含量比覺醒狀態時明顯增多，顯示TNF分泌量與機體睡眠覺醒呈正相關，所以認為TNF-α也是參與調節身體睡眠系統的重要細胞激素之一[61]。 TNF-α也可促使滑膜細胞，巨噬細胞，單核細胞產生IL-1共同調節睡眠。 細胞激素以TNF-α為例主要的作用機轉訊號路徑圖見圖4。
菊花Chrysanthemum morifolium Ramat，味甘、苦，性涼，為菊科菊屬的多年生宿根草本植物。 具有清熱解毒等功效，歸肺、肝經。 基於中醫藥基礎可內服、煎湯使用。 近年來研究發現菊花有鎮靜催眠的相關作用。 王文通[62]透過對菊花萃取物的鎮靜催眠作用機制進行深入研究，結果顯示菊花萃取物可透過改善TNF-α水平來調節機體的睡眠，也可透過參與5-HT能神經系統，抑制大腦 的興奮，防止機體甦醒。
圖4 TNF-α受體作用機制訊號路徑圖
圖4 TNF-α受體作用機轉訊號路徑圖 下載原圖
Fig.4 Signal pathway diagram of TNF-αreceptor action mechanism
棗仁安神膠囊是臨床上有效治療鎮靜催眠的中藥複方製劑之一，由炒酸棗仁、丹參、醋炙五味子組成。 其所含的皂苷類和黃酮類有效成分在治療失眠時發揮重要作用。 劉瑞[37]透過對失眠患者服用棗仁安神膠囊，觀察失眠患者體內變化，並對失眠患者血清中5-HT和IL-1β含量進行研究，結果發現棗仁安神膠囊可以調控5-HT和 IL-1β的分泌，當5-HT含量和IL-1β含量達到最高時，身體睡眠效果最好，顯示身體失眠與細胞激素IL-1β含量以及5-HT含量的減少有關。
此外中藥單方天麻[45]、女貞子[63]、水芹[64]、柴胡[65]以及複方交泰丸[66]、酸棗仁湯[67]、半夏秫米湯[68]也 透過調節細胞激素發揮作用，具體見表3。
表3 鎮靜催眠中藥及複方調控細胞激素的作用機制
Table 3 Mechanism of sedative and hypnotic traditional Chinese medicine and compound regulation of cytokines 下載原表
表3 鎮靜催眠中藥及複方調控細胞激素的作用機制
1.4 調節HPA軸激素分泌
HPA軸是內分泌中樞系統的重要組成成分，可合成多種內分泌激素參與調節機體內各種生理活動，其合成的CRH與發揮鎮靜催眠作用密切相關。 CRH可以使腦下垂體釋放促腎上腺皮質激素ACTH，並作用於身體各部位發揮作用。 其中進入血液的ACTH會傳播到腎上腺，使腎上腺釋放皮質醇，幫助身體調控壓力緩解失眠。 失眠障礙患者體內CRH、GC含量普遍升高，使HPA軸功能持續亢進，活化GC受體，進而增加CRH的分泌與釋放，縮短慢波睡眠期。 同時身體保持壓力狀態，導致CRH、GC處於持續分泌階段，影響身體正常睡眠覺醒。 由此可見失眠的發生與HPA軸激素的分泌失調有關[69]。
HPA軸激素以CRH、ACTH為例主要作用機轉訊號路徑如圖5所示。
遠志Polygala tenuifolia Willd.是遠志科遠志屬多年生草本植物。 具有安神益智、祛痰消腫的功效，常用於治療心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸。 趙鑫等[70]透過對遠志與炆遠志的調控作用進行研究，發現遠志透過調節HPA軸激素達到治療鎮靜催眠的效果。 實驗結果顯示，遠志發揮鎮靜催眠作用時其機體血清中HPA軸亢奮，激素CRH、皮質醇、ACTH水平均明顯下降（P<0.05、0.01），下視丘組織中GABA、多巴胺、5-HT濃度含量 升高，進而調節睡眠功能紊亂，改善睡眠狀態。
圖5 CRH、ACTH激素作用機制訊號路徑圖
圖5 CRH、ACTH激素作用機制訊號路徑圖 下載原圖
Fig.5 Signal pathway diagram of CRH and ACTH hormone action mechanism
交泰丸由黃連、肉桂2味中藥配比而成，其中黃連為君藥，肉桂為臣藥，是治療心腎不交型失眠的傳統中藥複方。 交泰丸出自《韓氏醫通》和《四科簡效方》。 從療效來看，交泰丸可有效緩解失眠多夢，目前臨床上仍廣泛使用。 全世建等[71]透過觀察交泰丸對大鼠體內HPA軸分泌的激素調節因子表達及與失眠相關其他神經傳導物質受體表達的影響，發現交泰丸可能透過抑制HPA軸激素因子的 分泌，使機體內5-HT、NE的水平回調，進而有效治療失眠。
此外單味中藥百合、地黃、夏枯草及中藥複方半夏秫米湯[68,72]也可透過調節HPA軸激素水平發揮鎮靜催眠作用，具體見表4。
表4 鎮靜催眠中藥及複方調節HPA軸激素分泌作用
Table 4 Effect of sedative and hypnotic traditional Chinese medicine and compounds prescription regulate HPA axis hormone secretio 下載原表
表4 鎮靜催眠中藥及複方調節HPA軸激素分泌作用
2 中藥透過其他途徑和方法發揮鎮靜催眠作用
2.1 其他作用途徑
失眠的治療與預防方式多元。 除上述幾種主要的治療機制外，還可以透過其他途徑改善失眠症狀。 例如，可以透過促進疲勞的修復，延長慢波睡眠第I期（slow wave sleep I,SWSI）、SWSII、快速眼球運動睡眠期（rapid eye movements sleep,REMS），延長睡眠時間。 也可藉由促進腦脊髓液中內源性物質的分泌，增強硫噴妥鈉對中樞的抑制，降低中樞興奮作用，進而延長深睡時間，使覺醒期縮短，慢波睡眠期延長，進而改善睡眠。 具體中藥及複方的作用機轉如表5。
表5 鎮靜催眠中藥其他途徑作用
Table 5 Effect of other ways of sedative and hypnotic traditional Chinese medicine 下載原表
表5 鎮靜催眠中藥其他途徑作用
2.2 與戊巴比妥鈉協同抑制神經中樞系統
大部分中藥在發揮鎮靜催眠作用時均與戊巴比妥鈉呈現協同作用，透過降低身體自主活動次數，延長閾上閾下戊巴比妥鈉睡眠時間，縮短戊巴比妥鈉所致的睡眠 潛伏期時間，使中樞神經作用受到抑制，進而抑制身體覺醒，延長身體睡眠時間，改善身體睡眠品質。 具體中藥及複方的作用機轉如表6。
3 結語與展望
中藥悠久的用藥歷史為現代醫藥的發展奠定了堅實的理論基礎，提供了許多可參考的意見。 近年來，越來越多的研究者投身中醫藥研究事業，應用先進的儀器與技術，解讀中醫藥所包含的科學理論，推動中醫藥事業的發展。 中藥治療失眠是在中醫學理論的基礎上，先辨識中藥與疾病之間的關係，然後再進行針對性用藥。 目前研究發現，中藥的許多有效成分具有鎮靜催眠的作用，並透過藥理學實驗闡明了其作用機制。 不論是單味藥還是中藥複方，都有不同的化學組成成分，不同的藥理作用等特點，並在發揮作用時相互聯繫。
表6 鎮靜催眠中藥及複方協同戊巴比妥抑制神經中樞發揮作用
Table 6 Sedative and hypnotic traditional Chinese medicine and compound cooperate with pentobarbital to inhibit nerve center 下載原表
表6 鎮靜催眠中藥及複方協同戊巴比妥抑制神經中樞發揮作用
但目前有關中藥安神效果的研究，仍有許多問題有待進一步解決。
（1）作用機轉研究不夠全面：目前療效相對明確的中藥，機轉研究主要是調節與睡眠相關的神經傳導物質從而發揮鎮靜催眠作用，而中藥改善失眠的其他方法和途徑還需不斷深入研究。
（2）作用機轉闡釋不夠深入：目前關於中藥鎮靜催眠機制的研究尚缺乏系統性的探討。 原因主要是人們對其作用的剖析不夠深入，且各藥物作用機制之間的相互聯繫也較少，對於個體的整體認識仍比較淺顯，需深入挖掘。
（3）中藥有效成分不明確：翻閱許多文獻發現，具有鎮靜和安神功效的中藥主要活性組分是皂苷，其次為生物鹼、多醣、揮發性成分等，但目前對多數單味藥進行鎮靜催眠 作用機轉研究時，其研究的有效成分仍侷限於水煎液及粗提物階段。
（4）變數複雜：失眠作為常見睡眠障礙，誘發原因很多，如外界壓力、情緒變化、發生重大事件導致情緒突然激動或是持續性的精神緊張，都有可能導致失眠。 而這些非藥物因子對人體的影響很難定量，也會影響藥物療效的評估，需要在以後的研究中加以改善。
自從20世紀大量學者就開始關注失眠問題，失眠本身病因複雜，而臨床所用化學藥有療效片面、不良反應多等缺點。 相較之下，中藥作用溫和、療效佳、不良反應少，是治療失眠的絕佳選擇。 面對複雜的病因，中藥還可複方用藥，依照不同的症狀給予不同的處方方案。 但一些因社會因素導致失眠的患者，應在中藥用藥物的同時進行心理治療。 相信隨著更系統性深入的進行中藥鎮靜催眠作用機制的研究，中藥及其複方安全有效的治療失眠指日可待。