隨著我國人口規模的增加和老化進程的加快，癌症發病例數約佔全球的23.7%,癌症的發生率和死亡率均逐漸上升趨勢[1]。有數據[2]顯示，2022年我國新發癌症約482萬例，死亡病例約321萬例，其中以肺癌最常見。癌症重在儘早發現，根據患者的疾病分期、適應證、合併症等情況確定治療方案，進行針對性治療。肺癌根治術雖然是挽救肺癌患者生命的重要手段[3],但因肺癌發病具有一定隱匿性，病灶被發現時多已發生轉移，故臨床常在根治術後加以化學治療來延長患者生命週期[ 4]。鉑類、紫杉醇類是肺癌治療中主要的臨床第一線用藥，但其應用會給患者帶來較多不良反應，其中鉑類藥物易導致胃腸道、神經、血液及腎臟毒性反應[5];紫杉醇類藥物易導致過敏反應、骨髓抑制、腸胃反應、神經、肝臟、血管毒性等[6]。臨床針對上述不良反應多選擇抑酸藥、止吐藥、營養神經藥、保肝藥等對症治療，但西藥用藥量的增加會加重患者身體負擔，且目前西醫對於化療所致全身極度疲勞及末梢神經受損導致的手腳麻木等諸多症狀尚無特效療法。近年來在中醫理論指導下，針灸在腫瘤治療領域的優勢癒發明顯，不僅有整體性、綜合性調節的特點，而且有多靶點、多水平、多層次的治療與個體化診療相結合的優勢，在緩解患者各種不適症狀方面表現突出[7]。本文將針灸及其他刺傷方法介入肺癌化療不良反應的相關文獻進行整理與總結，旨在為提高臨床療效及進一步進行系統性研究提供思路。
1 肺癌化療不良反應情形及針灸介入分析
1.1 骨髓抑制
骨髓抑制是肺癌化療常見的不良反應，化療藥物不僅會抑制腫瘤細胞，對人體正常的骨髓細胞有一定毒性，還可損傷週邊神經，使骨髓交感神經產生退化性變，最終影響骨髓造血功能[ 8]。骨髓抑制最初的表現為白血球、嗜中性球下降，不僅影響抗癌治療的效果，也會增加感染的風險[9]。目前臨床針對骨髓抑制常用集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)進行治療，可快速見效但持續時間短，連續用藥會提高治療成本，產生肌肉疼痛、骨痛、發燒等不良反應[10]。在不降低化療藥物療效的前提下，亟需改善化療藥物導致的骨髓抑制。
孫曉蓓等[11]研究發現，針灸可透過基因、分子、通道等多種水平途徑對受損的骨髓細胞DNA及造血微環境進行修復，使身體造血功能快速恢復，從而改善骨髓抑制，表明針灸可透過多個標靶改善化療藥物導致的骨髓抑制狀態。 Notch訊息傳遞路徑可影響造血幹細胞活性，提高骨髓功能，促進造血功能恢復[12]。路玫等[13]研究發現，針灸可針對調控Notch訊號通路，降低通路中JAG1、NOTCH2這兩種關鍵基因的蛋白表達和mRNA表達，直接提高造血幹細胞活性，加速其分裂增殖，使骨髓中幼稚粒細胞和成熟粒細胞的數量快速增多，恢復骨髓原本的造血功能，最終使周邊血中白血球升高，緩解骨髓抑制。王佳琦[14]將50隻肺癌小鼠分為腫瘤組、化療組、腫瘤+化療+電針組，治療後腫瘤+化療+電針組與腫瘤組比較，肺癌化療小鼠骨髓多能祖細胞MPPs 、淋系祖細胞CLPs和髓系祖細胞CMPs的數量增加(P<0.05),增殖期骨髓細胞的數量提高(P<0.05),說明電針可刺激骨髓造血細胞增殖，改善骨髓抑制的同時有效提高化療藥物的治療效果；治療後腫瘤+化療+電針組與腫瘤組和化療組比較，肺癌小鼠骨髓間質幹細胞的表達量顯著增加(P<0.001),說明電針可有效提高骨髓間質幹細胞的表達量。陳瑾[15]將48位肺癌化療後辨識為肺脾兩虛證的白血球減少症患者，隨機分為治療組(針藥+利可君片)及對照組(利可君片)。連續治療10 d後發現，治療組與對照組相比，白血球數和嗜中性球數升高(P<0.05)。在常規用藥的基礎上加以針灸治療，可有效提高患者對化療治療療程的耐受性和治療效果，並改善生活品質。劉泉儀[16]將60位肺癌化療後白血球減少症患者隨機分為重組人粒細胞集落刺激因子對症治療組及燈火灸治療組，燈火灸治療組白血球水準較治療前顯著下降(P<0.05);兩組白血球差異比較，差異有統計學意義(P<0.05),說明燈火灸可有效降低化療後白血球減少的速度。凡國華等[17]結合中醫經絡理論，選取足三里、三陰交、大椎穴等穴，發現撳針療法能有效提升肺癌患者化療後白血球、嗜中性球及血小板計數值。
1.2 胃腸道反應
化療過程中普遍會出現噁心、嘔吐等腸胃反應，一般稱為化療後噁心嘔吐(chemo therapy induced nausea and vomiting, CINV)。 CINV發生率為62%～70%,順鉑致CINV發生率可達90%～100%[18]。目前認為CINV發生的機轉可能為藥物刺激患者腸上皮嗜鉻細胞釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT),產生的神經衝動刺激嘔吐中樞[19]。臨床用於緩解腫瘤CINV的藥物主要有5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine-3 receptor, 5-HT3)受體拮抗劑3(5-hydroxytryptamine-3 receptor, 5-HT3)受體拮抗劑、神經激肽-1(neurokinin 1,NK-1)受體拮抗劑和多巴胺受體阻斷劑，其中5-HT3受體拮抗劑能阻斷小腸5-HT3釋放，緩解因迷走神經興奮而導致的嘔吐。但由於部分患者療效欠佳，尤其對遲發性嘔吐，限制了其臨床的應用[20]。
肺癌化療後引起的胃腸道反應屬祖國醫學「嘔吐」範疇，針灸治療能輔助改善CINV,且針對非消化道腫瘤化療後引起的胃腸道反應療效更明顯[21]。針灸可透過對穴位的針刺刺激，調節神經傳導物質、中樞系統、胃腸功能和內臟神經，從而達到臟腑功能平衡[22];同時結合電針刺激能明顯改善噁心症狀，降低血清中5- HT、多巴胺和P物質含量。楊蘊等[23]研究表明，針刺與艾灸足三里治療化療後遲發性嘔吐均有一定效果，但針刺能顯著降低癌症患者外周血P物質含量，效果優於艾灸，表明針灸治療CINV可能與調控P物質含量有關。徐興榮等[24]選取100例肺癌患者隨機分為兩組，對照組在化療前使用5-HT受體拮抗劑(鹽酸格拉司瓊)預防，觀察組外加針刺治療，用藥當天觀察組嘔吐程度、次數、嘔吐量評分均低於對照組(P<0.05);化療後觀察組胃動素水準較治療前升高，且高於對照組(P<0.05),說明針刺可有效緩解肺癌化療後出現的胃腸道不良反應，且與胃動素水準的增加有一定關聯。
1.3 週邊神經病變
化療藥物引起的周邊神經病變(chemotherapy induced peripheral neuropathy, CIPN)臨床發生率與化療方案、藥物暴露時間及評估方法等有關，主要臨床表現為肢體感覺異常、無力、刺痛、麻木、腱反射減少、神經傳導速度減慢，多呈對稱性分佈，由末梢向中心呈「手套和襪套」樣感覺[25]。 1/3化療患者會出現CIPN,疾病的發作可降低化療的效率，影響腫瘤治療和患者的生活品質[26]。鉑類、紫杉醇類是肺癌的臨床第一線用藥，也是引起CIPN的化療藥物，停藥後多可恢復，也可長期存在。迄今尚無國際公認、實證醫學證據支持的有效治療藥物或手段，但美國2004年肺癌實證臨床實踐指引特別推薦中醫針灸療法可控制CIPN[27,28]。
CIPN可歸於中醫「麻痺證」為「麻木」範疇，針灸治療方法有單純針刺、溫針灸、電針、穴位注射等。有研究[29,30]發現，針灸在影響細胞激素的同時也可使降鈣素基因相關勝肽增加，從而達到抗發炎作用，減輕神經的炎症，最終使CIPN症狀緩解。 Zhang等[31]觀察單純針刺與電針對CIPN影響的研究表明，大部分CIPN患者經2個療程的電針治療後痊癒，針刺組和電針組中醫臨床症狀總有效率分別為16.7%和84.2%,電針治療較針刺治療更能滿足患者的生活要求，二者對免疫功能均無影響。楊靜等[32]隨機選取60例紫杉醇類化療藥物導致的CIPN患者，分為甲鈷胺口服組(對照組)及井穴放血合併針刺治療組(治療組),治療組取井穴點刺血，再取足三里、太衝、氣海、合谷、曲池行針刺治療，治療2個療程後，治療組CIPN分級程度低於對照組(P<0.05),正中神經、腓總神經傳導速度均高於對照組(P<0.05),說明井穴放血可有效改善四肢末梢的微循環、神經功能及CIPN的一系列症狀。本團隊與天津腫瘤醫院、德國漢堡大學合作進行了多項針灸防治鉑類化療所致CIPN的臨床研究[33],結果發現，治療2週後患者感覺神經評分明顯下降(P<0.01),運動神經症狀顯著改善。針灸治療CIPN優勢明顯，但單純以肺癌患者為對象觀察化療後CIPN治療的研究較少，後期本團隊擬透過臨床研究進一步驗證針灸對CIPN的療效。
1.4 癌症因性疲乏
疲乏在中醫學上屬「虛勞」範疇，其病機屬虛實夾雜，以虛為主，是肺癌晚期患者最常見的主觀症狀之一[34]。 2018版《癌症因性疲乏實踐指南》定義癌因性疲乏(cancel related fatigue, CRF)是與癌症或癌症治療有關的、痛苦的、持續的、主觀上的關於軀體、情感或認知上的疲乏感或疲憊感，發生較快且持續時間較長，嚴重影響患者的生存品質[35]。 CRF患者主要表現為精力疲乏、身體虛弱、記憶力減退、情志抑鬱、嗜睡等。現代醫學主要依賴運動治療、荷爾蒙及症狀支持治療[36]。針灸能夠透過刺激人體腧穴，從整體調節身體氣血陰陽平衡狀態，其雙向調節特性可增強正常機體免疫力，同時平衡機體過盛的免疫反應[37]。
白平等[38]將80例肺脾氣虛型Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌CRF患者分為針刺組及針刺合併改良督灸組，選取關元、三陰交、足三里、氣海、血海和內關穴針刺治療，針刺結束後選取長強穴、大椎、懸樞、陶道、脊中、命門、腰俞和中樞穴進行改良督灸，治療後發現，兩組中醫證候評分皆較治療前降低，免疫指標T淋巴球亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+皆較治療前升高，兩組Piper疲乏修訂量表(the revised Piper′s fatigue scale, PFS-R)各單項評分皆較治療前降低，生活品質評分疲勞單一評分較治療前降低，顯示針灸治療可改善患者行為及軀體疲乏相關症狀，提升患者免疫力及生活品質。羅穎[39]將72例辨證為肺脾氣虛證的肺癌化療後CRF患者分別進行針刺治療及營養支持、心理疏導等基礎治療，針刺組Piper評分較治療組降低，針刺組CD3+、 CD4+及CD4+/CD8+較治療組升高(P<0.05),針刺組存活品質、中醫證候療效均較治療組改善明顯(P<0.05),說明針刺治療可有效改善肺癌化療後CRF患者的相關臨床症狀。
1.5 免疫抑制
腫瘤免疫抑制微環境異常是肺癌患者化療後影響後期化療治療作用的重要因素，免疫抑制細胞群如調節性T細胞(regulatery T cell, Treg)、M2型腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated macrophage, TAM )和骨髓來源抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)可分泌免疫抑制因子，將免疫細胞極化為免疫抑製表型，腫瘤免疫抑制的微環境會導致免疫逃逸，使腫瘤加速生長[40 ]。因此調節腫瘤的免疫反應，減輕腫瘤免疫抑制微環境，可增強抗腫瘤效應。相關機制研究[41]表明，針灸可抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，緩解腫瘤免疫抑制狀態。
自然殺手(natural killer cell, NK)細胞可分泌幹擾素促進Treg細胞凋亡，減輕腫瘤免疫抑制微環境[42]。殷高政等[43]對131例非小細胞肺癌化療後的患者採用溫針灸治療，結果表明，患者血清中白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)水平明顯升高(P<0.05) 。 IL-2作為人體重要的抗癌因子，可刺激機體中淋巴球分化，調控NK細胞，啟動細胞免疫，NK細胞與T細胞亞群是機體細胞免疫的第一道防線，經溫針灸治療後患者免疫功能均有恢復。張露[44]研究表明，非小細胞肺癌患者化療後應用溫針灸治療，其IL-2、NK細胞水平均優於常規西藥治療，不良反應發生率較低。張雪等[45]研究發現，麥粒灸可有效抑制Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長，提高存活率，並考慮與下調血清中白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的含量有關。林國華等[46]對非小細胞肺癌化療患者運用火針進行治療，結果表明，患者血清中乾擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)水平升高，白細胞介素-4(interleukin-4,IL -4)表現下降，提示火針可能增強輔助性T細胞1(thelper 1,Th1)抗腫瘤免疫功能，減輕輔助性T細胞2(thelper 2,Th2)免疫抑製作用。
2 肺癌的中醫學分析及針灸介入理論
中醫肺癌可歸屬於「肺積」「咯血」「息賁」「肺癰」等範疇，惡性腫瘤主要結構為塊狀屬於「積」,肺為嬌髒，位在上焦，毒瘀之邪蘊結侵襲肺臟，使氣升降機失調，氣虛血瘀，痰熱瘀阻而化熱積毒[47]。 《難經·五十六難》曰：「肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯。」其中也相應描述了肺癌的發病位置[48]。
針灸療法因其簡單、有效、不良反應少等優勢，成為近年國內臨床研究的熱點。西醫治療多存在一定局限性，追求療效的同時會伴隨著各種不良反應，影響患者的治療週期和生存質量，故臨床上多將針灸、口服湯藥、貼敷、灌腸等中醫療法與現代西醫治療方法有機結合，進而提高非小細胞肺癌的臨床療效[49]。古代有書籍記錄了針灸治療局部腫塊的案例，透過針刺穴位來調理經脈氣血，以達到相應的治療效果，如「吏部觀政李邃麓公，胃旁一痞塊如覆杯… …詳取塊中，用以盤針之法，更灸食倉、中骯髒穴而愈”;《太平聖惠方》中「上管伏梁氣狀如覆杯，針入八分，得氣，先補而後瀉之」。肺癌患者化療後可能出現的不良反應包括胃腸道反應、CRF、骨髓抑制、CIPN、免疫抑制等，其病機可歸結於病久耗傷正氣，氣血運化不良。採用針灸治療時穴位的選擇應依症狀的不同而相應改變，針對胃腸道反應、骨髓抑制、CRF、免疫抑制時多選取足太陰脾經、足陽明胃經，任脈的穴位如神闕、足三里、三陰交、中脘、氣海等，可促進脾胃功能，和中補氣，固益精血，也可強壯身體，增強抗病能力。 《內經》雲「治痿獨取陽明」,陽明經乃氣血化生之源，故針對CIPN時多選取足三里，再配以病變肢體局部經穴，如上肢可取曲池、手三里、外關、臂臑、合谷、八邪等，下肢可取三陰交、解溪、陰陵泉、八風等。近年來國內外幹預肺癌化療不良反應的文獻中針刺療法為主要治療方法，也可配以電針、溫針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位放血等不同方法刺激穴位，以激發經絡的氣血運行。針灸可將作用在穴位上的物理刺激透過經絡循形傳導，由近及遠調整患者自身的氣血，改善生理機能，起到活血散瘀、解毒消積的效果，中醫針灸在抑制肺癌患者腫瘤生長、緩解化療不良反應等方面有顯著的應用效果[50]。
3 小結與展望
針灸在肺癌治療中已顯示出潛在優勢，其臨床應用與機制的研究也在增加，針灸這項傳統治療方法在世界各地逐漸被接受、推廣和應用。隨著肺癌防治工作的不斷深入和針灸作用機制的廣泛探索，發現研究中仍存在不足，如缺乏統一的辨證論治，尤其是經絡辨證，不同的研究者對於同一疾病有不同的選穴方案；缺乏統一的臨床研究方案，觀察指標差異較大；基礎設施不完善，臨床大夫和患者對針灸可改善腫瘤的相關症狀了解不多，不能及時推薦患者乾預治療。後期臨床可進行多中心、多角度、多層次、大樣本隨機對照試驗，設計合理的試驗方案，統一療效評估標準，嘗試多學科聯合治療，使針灸融入到腫瘤治療整個過程中，切實有效發揮其減毒增效功能。