摘 要：
針灸治療肝癌及其相關併發症理論基礎堅實，目前已經有大量臨床和基礎研究探討了針灸療法對於肝癌的治療或改善作用。本文從控制肝癌病灶生長、緩解癌性疼痛、減少腹水生成、改善免疫抑制狀態、抑制腫瘤新生血管形成、減輕肝癌術後或化療後不良反應、改善癌因性失眠等方面總結了針灸療法對於原發性肝癌及其相關併發症的治療及改善作用，並對目前研究存在的一些問題和未來的研究方向進行了探討。
原發性肝癌（PLC）是起源於肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，簡稱肝癌，包括肝細胞癌（HCC)、肝內膽管細胞癌（iCCA）和混合型肝癌（cHCC-CCA）三種不同病理類型，其中HCC佔75%～85%。根據GLOBOCAN統計，2020年我國新發肝癌病例佔全球的45.3%，約41萬，我國肝癌死亡病例佔全球的47.1%，約39.12萬[1,2]，成為目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[3]，這跟我國病毒性肝炎、肝硬化患者基數龐大有關。肝癌整體預後較差，我國肝癌年齡標化的5年存活率僅12.1%[4]。肝癌發病隱匿，症狀不典型，進展速度快，在早期被確診的只有不到30%，用於早期肝癌的根治性手術切除術和消融治療應用受限，而且肝癌切除術後5年腫瘤復發轉移率高達40%～70%。經動脈化療栓塞（ACE）可應用於除CNLC IV期外的肝癌各期，但主要適用於部分中晚期，也會出現疼痛、噁心嘔吐等栓塞症候群和併發症；系統抗腫瘤治療中免疫靶向治療是近年來研究熱點，但臨床證據不足，也會產生轉氨酶升高、高血壓、蛋白尿、疲勞等諸多不良反應[5]。近年來針灸療法在治療肝癌各期，特別是在肝癌的中晚期[4,6]控制瘤體、減少不良反應、改善臨床症狀、提高生活品質、延長生存期等方面發揮獨特優勢。
1 針灸療法治療PLC及其相關併發症的中醫理論
中醫無肝癌病名，但根據臨床表現可將其歸屬至「肝積」「肥氣」「癥瘕」「積聚」「脅痛」「黃疸」「臌脹」等範疇。肝癌的發生與情緒失調、飲食不節、勞逸失度及邪毒內侵密切相關，因而造成氣滯、痰凝、瘀血、熱毒互結，日久則形成肝部積塊[6] 。 《靈樞·經脈》詳細論述經脈循行及主病，對針灸治療肝癌及其併發症參考意義重大。肝癌病位在肝，經脈歸足厥陰肝經，足厥陰肝經“夾胃，屬肝，絡膽，上貫膈”，肝癌的發生髮展涉及脾、胃、膽、腎等多個臟腑和經脈。肝癌患者臨床表現有嘔吐，腹瀉，多與肝氣鬱結，肝失疏瀉，氣機上逆，助消化功能減弱有關，見於肝經經脈病候「是動則病…面塵脫色…是主肝所生病者……嘔逆，颯洩”，如取肝經原穴太沖可疏肝理氣；肝膽互為表裡，膽附於肝，足少陽膽經“貫膈，絡肝、屬膽，循脅裡”，肝癌患者脅痛、口苦、消瘦等臨床症狀，與膽經脈主病“是動則病，口苦，善太息，心脅痛，不能轉側，甚則面微有塵，體無膏澤」吻合，肝癌常從膽治，如取合穴陽陵泉疏肝利膽；肝癌患者食慾減退，呃逆嘔吐，腹脹腹瀉，黃疸等症狀，對應足太陰脾經「是動則病……食則嘔，胃脘痛，腹脹善噫……是主脾所生病者……食不下……溏瘕瀉……黃疸，不能臥”，治肝先治脾，取三陰交、血海等行氣血、散瘀結；足陽明胃經「是動則病，灑灑振寒，善呻吟，數欠，顏黑……賁響腹脹……是主血所生病者……大腹水腫，膝臏腫痛”，肝癌患者出現腹水，乏力時，如胃經合穴足三里可扶正氣。足少陰腎經“貫肝膈”，肝癌久病及腎，“是動則病，飢不欲食，面如漆柴……是主腎所生病者……黃疸，腸澼……痿，厥”，與肝癌患者出現黃疸、腹瀉、厥冷等症狀相符。
2 針灸療法治療PLC及其相關併發症的研究進展
2.1 針灸療法直接抑制肝癌病灶生長
單純使用針灸對於腫瘤病灶的直接抑製作用目前臨床研究較少，常和其他治療手段合併幹預起到抑制肝癌病灶生長、減毒增效、改善臨床症狀的作用。劉澤銀等[7]經俞雲切脈針灸合併西醫對症支持與中藥治療30例中晚期肝癌患者12週，治療瘤體總有效率為80.0%，高於西醫對症支持與中藥治療組的53.3%；提高了存活率，改善了臨床症狀。黃金昶等[8]以火針瘤體圍刺結合辨證用藥治療36例陰血不足、毒熱內蘊型中晚期肝癌患者，每週2次，30 d後，抑瘤率達61.1%，同時提高了生活品質。黃仙保等[9]報告了2則熱敏灸聯合免疫標靶藥物治療巨大型晚期肝癌的案例，辨證均為肝鬱脾虛型，穴位選取為中脘、天樞、關元等熱敏穴，強調灸感向胸部腹腔、腰背滲透，灸量累積，1次施灸時間達60 min以上，基本每日連續灸。結果顯示瘤體持續縮小甚至消失，同時減輕標靶藥物的不良反應，改善納差、疲倦等臨床症狀。
相關動物實驗中採用了麥粒灸、瘢痕灸、電針等多種手段幹預肝癌誘癌大鼠或皮下瘤裸鼠研究抑瘤生長，並進行了機制探討。程艷婷等[10]經由對Hepa1-6肝癌荷瘤小鼠的「大椎」及雙側「足三里」「三陰交」麥粒灸，5壯/穴，1日1次，連續10 d後，結果顯示麥粒灸減輕瘤體質量並增強了環磷酰胺CTX的抗腫瘤活性，可能與麥粒灸上調血清免疫細胞因子TNF-α、IL-2含量、下調IL-4的含量，升高腫瘤組織中細胞凋亡關鍵基因Caspase-3、Caspase-9表現有關。王睿[11]、方傑等[12]電針HepG2肝癌荷瘤裸鼠雙側“足三里”“三陰交”，結果顯示荷瘤生長趨勢延緩與miR-409-5p、miR-144-3p、miR -486-5p、miR-487b-3p、miR-451a的表達量上調，miR-409-5p標靶抑制TGF-β1分子調控路徑[11]有關。陳金等[13]比較阿黴素、瘢痕灸「肝俞」和「足三里」（12壯/穴，1週1次，連續2週）對肝癌誘癌Wistar大鼠腫瘤生長的抑製作用，結果顯示肝臟俞組療效最佳，可能是因為瘢痕灸「肝俞」顯著下調β-catenin mRNA，上調sFRP1的表現量。
2.2 針灸療法改善PLC的免疫抑制狀態
現代醫學已經證實，腫瘤組織呈現一種抑制性的免疫微環境，使免疫系統無法有效攻擊並清除惡性化的細胞[14,15]。中醫學的正氣包含了現代醫學的免疫功能[16]，透過刺激如「足三里」「關元」等具有補益特性的穴位或肝經原穴、背俞穴來助正氣。
張優等[17]對晚期肝癌患者艾灸「足三里」合併綜合性營養幹預，8週後聯合組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+T、CD4+T和CD4+/CD8+比值上升幅度與CD8+ T下降幅度較對照組更顯著，顯示艾灸「足三里」可矯正T淋巴球亞群紊亂，增強細胞免疫功能。錢芳等[18]在TACE術後肝癌患者「神闕」「中脘」穴隔姜灸2週並合併八珍逐瘀消積方口服也顯著升高了外周血CD4+T和CD4+/CD8+比值；同時也顯著降低了CD8+T、血清炎性因子IL-6、TNF-α及Hs-CRP的水平，提高TACE術後療效，降低術後不良反應。穴位埋線能持續刺激經絡穴位，「納而久留，以治頑疾」。 Xu等[19]選取肝細胞癌模型小鼠雙側「足三里」「關元」進行穴位埋線，1次/10 d，6次後與模型組相比，穴位埋線組肝組織中的CD4+T、CD8+T細胞的浸潤明顯增加，抑制性的免疫分子IL-10、PD-1和CTLA-4的表達量顯著降低。刺絡瀉血可以調節血液免疫分子成分，活化身體免疫功能。吳雲等[20]於肝癌模型大鼠的「足三里」「陽陵泉」「太沖」附近淺表絡脈絡瀉血，結果顯示肝癌大鼠外周血CD3+T、CD4+T細胞含量顯著升高，肝癌大鼠肝臟病理形態變化改善，癌結節增生減少。髕亞南等[16]在肝癌癌前病變大鼠「肝俞」進行不同灸量的直接灸和隔薑灸，10週後與模型組相比，各艾灸組大鼠外周血中CD3+T、 CD4+T細胞及IL-2含量顯著升高，CD8+T細胞含量顯著降低，CD4+T/CD8+T比值升高至趨於正常範圍，顯示艾灸具有增強身體抗腫瘤的免疫功能。
2.3 針灸療法緩解PLC的癌性疼痛
初診癌症患者癌痛率約25%，晚期癌症患者癌痛率達60%～80%，常伴隨焦慮、憂鬱、失眠、食慾減退等症狀[21]。目前臨床上主要遵循「三階梯藥物止痛療法」鎮痛，但長期或過量服用止痛藥會帶來諸多不良反應[21]（如消化道潰瘍出血，長期便秘，噁心嘔吐，精神異常，成癮等）和抗藥性問題。針灸鎮痛技術發展得已十分成熟，其療效較好，不良反應少，無成癮性及戒斷性。
單純應用針刺治療癌痛的臨床研究較少，針灸各療法合併或合併止痛藥等可增強療效，減少不良反應。 ZHANG XW等[22]透過納入了8個RCT研究共496例患者，進行針刺治療肝癌疼痛的系統性回顧與Meta分析，結果顯示，針刺能有效改善癌痛，且優於西藥；針刺起效較快，緩解疼痛時間較長，延長復發時間，不良反應發生率明顯較低。邊雙林等[23]透過27個臨床研究共1994例患者進行Meta分析，也觀察到針灸治療肝癌癌痛的療效優於三階梯藥物止痛療法，且不良反應較少。陳夢林等[24]以電針四關穴結合耳穴壓豆及三階梯止痛藥的三聯療法治療18例肝鬱脾虛型肝癌癌痛患者，胡旭璇等[25]以溫針灸聯合奧施康定治療30例肝癌中度疼痛患者，張娟等[26]以黃帝內針合併鹽酸羥考酮緩釋片口服治療29位肝癌中度疼痛患者，均幹預4週後證實合併組療效均優於單純藥物組，不良反應率於單純藥物組[25,26]，其鎮痛作用可能與針刺升高週邊血內源性阿片肽β-EP、下降內皮素ET-1有關。徐麗萍等[27]使用腕踝針合併三階梯鎮痛藥物治療30例肝癌重度疼痛患者，隔日1次，連續20次後也得到了聯合組療效均優於單純藥物組、不良反應發生率更低的結果。王玲玲等[28]進一步證實了腕踝針治療肝癌癌痛、降低不良反應總發生率與降低傳遞痛覺訊息的血清P物質（SP）含量有關。劉麗霞等[29]以熱敏灸章門（右）、日月（右）、血海（雙）、三陰交（雙）、太沖（雙）合併鹽酸曲馬多緩釋片口服治療30例中度肝癌痛患者，每日1次，2週後熱敏灸聯合組相對於鹽酸曲馬多緩釋片組更明顯改善NRS評分，減少疼痛時間，促進睡眠；升高血清TNF-ɑ、降低免疫調節細胞激素IL-2的水平。林志光等[30]經頰針肝區合併TACE治療40位晚期肝癌患者10次，每3日1次，結果顯示在鎮痛療效、減輕肝功能傷害、降低血清腫瘤標記甲胎蛋白（AFP） 、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、癌胚抗原（CEA）的水平方面優於單純TACE組，可能跟頰針下調癌組織凋亡抑制蛋白Survivin、Livin蛋白表達量及調節T淋巴細胞亞群有關。另外，張磊等[31]透過穴位頻次分析等方法對71篇針灸治療癌痛的文獻進行總結，結果顯示合谷、足三里、內關、三陰交、阿是穴是針灸治療癌痛的核心穴位，太衝、期門、肝俞、三陰交為治療肝癌癌痛的常用穴位。
2.4 針灸療法減少PLC腹水生成
腹水的出現，提示了肝癌進入了中晚期，中醫常予中藥內服或局部穴位敷貼、艾灸和針刺治療[32]。水為陰邪，艾灸溫陽化氣以利水。李振前等[33]選用脾俞、腎俞、關元、足三里、氣海、神闕等穴熱敏灸，並合併抗癌1號方治療25例Ⅳ期肝癌伴血性腹水患者，幹預2個月後腹圍明顯小於單純抗癌1號方組，腹水明顯減少。在餘國芳等[34]治療肝癌腹水的研究中，對照組20例予西醫常規治療，治療組20例在對照組基礎上給予腹針合併臍水消外敷神闕，腹針取「引氣歸元」：中脘、下脘、氣海、關元，連續治療10 d後治療組總有效率為90%，明顯高於對照組。週麗娜等[35]在對照組給予利尿藥螺內酯治療的基礎上加芒硝敷臍、艾箱灸灸臍，治療2週後，合併治療組肝癌腹水總有效率為50%，高於對照組。
2.5 針灸療法抑制PLC腫瘤新生血管形成
異常的血管新生是腫瘤的典型病理特徵之一，腫瘤新生血管與腫瘤轉移密切相關。劉新燕等[36]透過對肝癌誘癌大鼠的「足三里」「陽陵泉」「太沖」附近表絡脈絡瀉血13週，與模型組比較，顯著下調血清和肝臟中腫瘤血管生長因子VEGF和TGF-β的表達水平，抑制腫瘤新生血管形成。
2.6 針灸療法減輕PLC術後或化療後的不良反應
2.6.1 改善骨髓抑制狀態
局部化療是肝癌常見的治療手段，化療藥物對骨髓幹細胞有較大毒性，容易產生骨髓抑制，造成白血球、血小板等水平下降[37]。張師等[38]建構了肝癌誘癌小鼠模型並採用環磷酰胺（CTX）對其進行治療，結果顯示，CTX引起了較明顯的骨髓抑制。但連續艾灸「足三里」10 d，每日1次，每次3 min可增加CTX誘導的骨髓抑制肝癌小鼠外周血白血球數目，增加骨髓中造血組織和有核細胞密度，促進骨髓細胞增殖分化，升高骨髓造血幹細胞sca-1、CD34的比例，促進骨髓造血幹細胞增生。這可能是由於艾灸「足三里」上調了β-catenin、Wnt-5a分子的表達，活化了Wnt訊號通路，從而改善了骨髓細胞造血功能、緩解了CTX導致的骨髓抑制。
2.6.2 改善胃腸道症狀
肝癌術後或TACE局部化療後會出現一系列術後無排氣、噁心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘、呃逆等胃腸道症狀。針灸療法可透過刺激天樞等穴位雙向調控胃腸道功能，具有獨特優勢。
張永順等[39]治療肝癌TACE術後胃腸功能障礙，撳針合併莫沙必利組34例，莫沙必利組34例，撳針選取「七門穴」：雲門、滑肉門、魂門、命門、殷門、闌門、石門，7 d後結果顯示撳針聯合組臨床有效率為91.18%，在症狀評分、APACHEⅡ總評分、術後腸鳴音恢復、首次排氣及排便時間方面優於莫沙必利組，且撳針合併莫沙必利可明顯升高血清胃泌素（GAS）及胃動素（MTL），抑制血管活性腸肽（VIP）濃度。吳志敏等[40]用撳針「七門穴」聯合莫沙必利也得到了類似結果。呂東霞等[41]針刺雙側足三里、合谷、內庭，瀉法強刺激，1次/2 d，並合併四磨湯口服治療，較常規對症處理更快速地促進肝癌患者肝切術後胃腸功能的恢復，降低術後併發症發生率。宋文玲等[42]取耳穴肝、脾、胃、內分泌、交感、神門及內關、合谷、足三里穴位敷貼治療133例肝癌TACE術後栓塞症候群患者，與對症處理組相比，穴位敷貼有效緩解疼痛、噁心嘔吐症狀。鄭偉莉[43]以針刺「中脘」、雙「足三里」（補法）、雙「內關」（瀉法）合併平胃散、鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液靜脈注射，連續治療7 d，結果顯示針刺合併組晚期肝癌化療後患者化療後噁心嘔吐等胃腸道症狀的有效率和血清胃動素（MTL）水準明顯高於單純西藥組。
2.6.3 治療頑固性呃逆
頑固性呃逆是指持續且頻繁發作超過48 h，經過常規治療無法得到緩解的嚴重呃逆。持續而強烈的呃逆會導致失眠、氣緊、胸痛等症狀，嚴重者甚至會引起肝臟癌灶破裂出血以及食道、胃底靜脈曲張破裂出血，誘發肝昏迷和肝腎綜合徵等嚴重併發症，加速患者死亡[44]。西醫常以解痙、止吐、促胃動力或鎮靜藥物等治療，但療效欠佳。中醫認為晚期肝癌包括手術或TACE介入治療[45]均可對腹部所行經絡特別是肝經經絡正常運行產生影響，導致肝失疏洩，胃失和降，胃氣上逆動膈，引起呃逆。針灸療法治療肝癌頑固性呃逆有特殊療效。邵國樑等[45]納入了10個RCT研究進行Meta分析，結果顯示單純穴位刺激治療肝癌呃逆在總有效率方面優於西藥組，其中，部分研究顯示在治癒率、症狀評分及起效時間方面，單純穴位刺激也優於西藥組，且不良反應發生率較低。經驗取穴是針灸治療中選穴重要內容，近年來文獻[46-49]報道，針灸治療肝癌頑固性呃逆多選足三里、內關、中脘、膻中、太沖、攢竹等經驗腧穴，可獲得不錯的療效。項背部腧穴與督脈、足太陽膀胱經息息相關，透過刺激激發陽經經氣，多方面調節心、肺、肝、膽、脾、胃、腎、膈等多臟腑，對肝癌頑固性呃逆的治療也具有參考意義。張世科等[50]透過1篇納入39位病患的RCT研究，比較了頸夾脊穴電針（C3～C5，交感神經節）治療與西藥護胃解痙治療對肝癌切除術後頑固性呃逆的治療效果。結果顯示，電針組治療的總有效率95.0%顯著高於西藥組47.4%，且起效時間較短。經西醫護胃解痙治療無效的肝癌介入後頑固性呃逆，徐穎等[51]以針刺夾脊穴（C3～C5、T7～T12）及普通針刺分別治療，針刺夾脊穴強調針感盡量向胸部和（或）上腹部傳導，普通針刺組選穴內關、足三里、天樞、中脘、太沖、膻中，無針感傳導要求。兩組皆每天1次，7 d後，結果顯示針刺夾脊穴對頑固性呃逆的治療有效率95.5%，顯著高於一般針刺組。馬俊等[52]針對脾虛濕阻型肝癌TACE術後的頑固性呃逆，以巴氯芬合併針刺至陽八陣穴1次/1 d治療7 d，總有效率93.1%，顯著高於單用巴氯芬組，同時也顯著改善睡眠和中醫症狀。何光[53]認為惡性腫瘤晚期患者經氣嚴重紊亂嚴重，利用傳統針灸治療頑固性呃逆效果不佳，透過四診合參結合腹診、經絡診查，使用臍腹針、辨證體針和艾灸治療1例肝癌晚期頑固性呃逆獲得較好療效。
2.7 針灸療法改善PCL癌因性失眠
因腫瘤因素繼發的失眠叫腫瘤相關性失眠，又稱為癌因性失眠（CRI）[54]，其發生與癌症疼痛、腫瘤的治療如手術創傷壓力反應或焦慮、憂鬱情緒等相關，嚴重影響腫瘤患者的生存品質和腫瘤治療的效果。包括耳穴壓豆在內的針灸療法調神定志，調達氣機，調節臟腑陰陽氣血，進而改善癌因性失眠。
楊達鈞等[55]透過納入了1項60人的RCT研究，取耳穴神門、內分泌、肝、腎進行耳穴壓豆，治療腹腔鏡肝癌切除術後短期失眠障礙，透過進行匹茲堡睡眠品質指數（PSQI ）和里茲睡眠品質指數（LSEQ）評分，顯示耳穴壓豆組較常規基礎治療對照組更明顯改善患者術後睡眠品質、入睡時間、睡眠效率、覺醒狀況。雷雨遲等[56]根據子午流注時間理論在9~11時、15~17時、19~21時貼敷耳穴“神門”“皮質下”“心”“交感”“內分泌”“肝” “脾”，相比較於未在相應時間段但使用了相同穴位貼敷的耳穴壓豆組治療肝鬱脾虛型肝癌患者的睡眠障礙，兩組均幹預4週，結果顯示子午流注組臨床總有效率95.66%，顯著高於耳穴壓豆組51.07%和不做任何干預的空白對照組4.08%，子午流注組PSQI總分及諸多成分得分也最低。
3 研究局限及展望
總結上述研究進展後我們認為，針灸療法對於肝癌及其相關併發症確實具有一定的治療和改善作用，但目前的研究仍存在一些局限性，限制了研究結論的可靠性和科學性，主要體現在：（1）針灸直接控制瘤灶進展的臨床研究還較少，少量的研究報道療效奇佳，但對針灸理論和技術要求過高，操作耗時費力，難以大規模地開展，目前離形成規範化的診療尚遠。 （2）針灸療法對於改善腫瘤免疫抑制微環境的研究較多，但機制較為單一，僅探討了T細胞比例和數量的變化，缺乏創新。未來可基於單細胞轉錄組學、空間轉錄組學和蛋白質組學等生物資訊分析，全景式解析針灸對免疫微環境的影響。 （3）大量臨床研究證實針灸可有效改善胃腸道反應、失眠等肝癌相關併發症，但這些研究多為小樣本的單中心研究，缺乏嚴謹的試驗方案，且缺乏客觀的療效評估方式（如癌因性失眠缺乏多導睡眠圖等）和對機制的探索。後期在臨床研究的進行中，應遵循流行病學、統計學和實證醫學的原則，透過嚴謹的試驗設計，進行大樣本、多中心的隨機對照試驗來進一步驗證針灸的治療效果。 （4）針灸治療穴位選擇帶有經驗性，雖然有研究嘗試透過穴位頻次分析來探索選穴規律，這是中醫研究科學性的進步，但距離臨床應用仍有一段距離。且針灸療法的研究忽略了四診合參，辨病多辨證少，或以臟腑辨證為主，不注重經絡辨證，缺少選穴配穴的有力依據。今後可進一步追古溯源，整理文獻，並豐富針灸療法治療PLC的理論研究。