過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR），又名變應性鼻炎，俗稱鼻敏感。它又分為常年性過敏性鼻炎與季節性過敏性變炎。它是一种以鼻黏膜炎症为特征的慢性上呼吸道疾病，這是一種常見的過敏性疾病，全球10%～30%的人口受其影响，降低患者生活质量，甚至危害患者生命安全。它是指易感人群暴露於吸入性過敏原(如花粉、黴菌和塵蟎)時，出現的由IgE介導、Th2主導、肥大細胞和嗜酸性粒細胞及其他 相關細胞參與完成的以打噴嚏、流鼻水、鼻塞和鼻癢為主要特徵的鼻黏膜免疫發炎疾病。
神经免疫相互作用丰富了AR的发病机制，神经源性炎症成为AR经典免疫机制的重要补充。免疫系统通过细胞因子、组胺、NGF等炎性介质直接或间接触发外周神经元激活。这种免疫-神经交流参与了鼻黏膜高反应性(如鼻塞、打喷嚏、鼻痒等症状)的发生。而神经系统，包括感觉神经、交感神经、副交感神经，通过释放神经肽(SP、CGRP、VIP等)和神经递质(Ach、NE),与免疫细胞直接通信，从而调控2型炎症的发展。
神經調節機制在AR發病中的作用
鼻黏膜由感覺神經、交感神經及副交感神經纖維支配。在AR的發病過程中,除了經典的IgE介導的Th2型免疫機制外,副交感神經主導的神經調節機制也具有重要的作用。例如,副交感神經纖維分泌的乙醯膽鹼能夠通過毒蕈堿受體或尼古丁受體調節變應性炎症的多個階段:包括促進幼稚的Th細胞分化為Th2細胞,誘導樹突狀細胞成熟並促進Th2反應,誘導肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫顆粒釋放炎性介質。
有研究報導,ILC2也是神經介質作用的靶點,ILC2 與神經元之間存在相互調控作用並參與氣道炎症反應的發生。ILC2細胞表面選擇性表達神經介質U(neuromedin U,NMU)的受體NMUR1,在小鼠肺組織中可看到神經纖維結構與ILC2的位置相毗鄰,提示二者可能有相互作用的組織結構支撐。另外,IL-25能夠通過NMU-NMUR1信號通路活化ILC2,而阻斷NMU-NMUR1信號通路則可下調ILC2 活化所致的變應性炎性改變,揭示了肺部局部效應組織與神經系統的相互調節關係在變應性氣道炎症中的重要作用[22],為臨床制訂針對性治療策略提供了依據。
AR的主要症状为打喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞，长期频发的症状会引起疲劳、易怒、焦虑、抑郁等各种情绪和状况，严重影响患者的生活质量及工作效率，
P物質在變應性鼻炎發病機制和治療中的作用
变应性鼻炎(AR)是耳鼻喉科最常见的疾病之一，其发病机制复杂且目前尚未被完全阐明。在不同因素刺激下，鼻黏膜感觉神经纤维末梢释放神经肽，由其所引发的神经源性炎症在AR发病机制中的作用已经成为目前研究的焦点。神经肽是诱导神经源性炎症的重要介质，其中研究最广泛的当属P物质。
人鼻黏膜中不僅存在膽鹼能和腎上腺能神經纖維, 還存在非腎上腺素能非膽鹼能 (non-adrenergic non-cholinergic, NANC) 神經纖維。NANC神經纖維釋放多種神經肽, 在調節生理或病理環境鼻黏膜的血流和腺體分泌中起著重要作用且作用更加微妙[1]。神經肽在變應性鼻炎發病機制中所起的作用已成為近年鼻科學領域研究熱點之一。本文就P物質 (substance P, SP) 在變應性鼻炎發病機制及治療中的研究進展進行綜述。
当C类无髓鞘感觉神经纤维感受器收到动作电位信号时，离子通道开放，外钙内流，预存于神经末梢的P物质从囊泡中释放，释放出来的P物质可直接作用于NK-1R,引起患者鼻黏膜充血、血管通透性增加、血浆蛋白渗出和鼻腔腺体分泌增强，进而引起鼻痒、打喷嚏和流涕等症状；也可与肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、EOS等免疫细胞之间相互作用，促进组胺、白三烯、白细胞介素等炎症介质的产生，形成正反馈环路机制促进神经源性炎症的发生。
SP的分佈及特性
SP是最早發現的一種神經肽, Von Eulur和Gaddum在1931年從馬腦和小腸提取物中發現這種物質。此物質在1970年從牛下丘腦提取並被分離純化成SP, 1971年證明SP為11肽。1983年發現鼻黏膜中存在SP及SP神經[2]。
SP是一種速激肽, 廣泛存在於感覺神經元和神經纖維中。鼻黏膜SP陽性神經纖維主要來源於三叉神經節的上頜支, 纖維末梢分佈於鼻黏膜上皮細胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周圍。SP以小囊泡的形式貯存於初級感覺神經中樞和外周神經末梢, 免疫細胞 (如單核巨噬細胞、T細胞和樹突狀細胞) 等胞記憶體在編碼SP的PPTA基因轉錄產物或SP, 此現象表明免疫細胞也能產生SP, 以自分泌或旁分泌的方式作用於免疫細胞本身。
SP在中樞神經系統中作為神經遞質或神經調質, 在周圍神經系統中作為誘導神經源性炎性反應的物質起作用, 參與鼻變應性疾病的發病機制[3,5]。SP具有多種生物活性作用, 不僅是一種神經調節劑, 而且還是一種免疫調節因數。大量實驗表明, 變應性鼻炎患者粘黏塗片中高表達SP等神經肽[6]。變應原刺激鼻黏膜時, 裸露的C型無髓鞘感覺神經纖維處於致敏狀態並觸發SP分泌, 直接作用於鼻黏膜血管和腺體, 使血管通透性增加, 腺體分泌增加;SP作用於肥大細胞, 促使組胺等炎性介質釋放, 參與Ⅰ型變態反應;SP還能通過軸索反射, 引起副交感神經興奮, 加重生物學效應[4,7]。此外, 炎性介質與SP能神經相互作用引起惡性循環, 加重鼻黏膜症狀。
SP參與變應性鼻炎發病機制
SP從不同環節和層次中啟動和加重變應性炎性反應過程。Gawlik和DuBuske[8]研究發現, 變應性鼻炎患者用塵蟎致敏後, SP和緩激肽均出現於4~6h的鼻腔灌洗液中, 提示神經肽參與晚期過敏反應過程。SP與炎性細胞相互作用, 參與變應性鼻炎發病機制。
SP與肥大細胞
Suzuki等認為, 變態反應中的肥大細胞與肽能神經之間存在著形態和功能上的密切聯繫, SP分子插入到細胞膜中直接活化G蛋白觸發肥大細胞。陸佰榮等用免疫組織化學研究大鼠鼻黏膜, 發現約80%甲苯胺藍染色陽性的肥大細胞SP著色呈陽性, 且在肥大細胞周圍有密集的肽能神經纖維末梢, 認為這些肽能神經纖維能夠作用於肥大細胞, 促進其再釋放SP等神經肽。最近的研究證明, 肥大細胞分泌的類胰蛋白酶可以啟動分佈於含有神經肽類物質神經表面的蛋白酶啟動受體-2, 促進SP等神經肽類物質釋放。
SP與嗜酸粒細胞及活化調節正常T細胞表達和分泌趨化因數。
SP可直接刺激嗜酸粒細胞釋放過氧化物酶、乳酸脫氫酶、氧自由基等, 並借助肥大細胞脫顆粒間接使其滲出和遊走。活化調節正常T細胞表達和分泌 (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES) 趨化因數對嗜酸粒細胞具有特異的遊走活性, 同時參與了嗜酸粒細胞的活化、脫顆粒和黏附過程。RANTES屬於CC亞型, 主要由T細胞產生, 受到凝血酶刺激時就會釋放出來。應用CC趨化因數受體拮抗劑Met-RANTES和AOP-RANTES可明顯抑制抗原激發後的嗜酸粒細胞及淋巴細胞向肺部募集和肺部黏液產生, 從而抑制炎性反應[12]。Zhang等[13]通過動物實驗發現, SP誘導正常豚鼠出現變應性鼻炎症狀, 且能誘導鼻黏膜趨化因數RANTES mRNA的表達, 促進嗜酸粒細胞趨化和遷移, 誘導和加重變應性鼻炎鼻黏膜的炎性表現。
SP與嗜堿粒細胞
Cima等研究發現, 變應性鼻炎患者中, SP通過啟動神經激肽-1受體作用於嗜堿粒細胞發揮作用。其中, 磷酸和磷酸肌醇激酶從事下游的信號轉導通路。從而揭示SP和嗜堿粒細胞的聯繫。提出磷酸或磷酸肌醇激酶作為變應性鼻炎治療的新靶點。
SP-一氧化氮途徑
SP介導的鼻阻力增加和白蛋白外滲效應並不是通過組胺釋放的途徑產生的, 而是直接作用於靶組織發揮作用, 且這一作用不能被抗組胺藥物所阻斷。動物神經性炎性模型研究表明, SP引起血管滲透性增加和血管擴張是通過一氧化氮 (nitric oxide, NO) 介導的。章如新等[18]通過對變應性鼻炎動物模型研究發現SP能促進NO產生, 提示變應性鼻炎中存在SP-NO途徑的作用機制。NO作為細胞信號轉導的小分子, 對靶組織的作用受SP調節, 是SP在變應性鼻炎中發揮作用的重要途徑。變應性鼻炎中SP-NO 作用機制的研究對進一步探索變應性鼻炎的發病機制和新的防治方法具有重要意義。
SP在變應性鼻炎中的臨床應用SP能神經阻滯劑
1999年張范英等在動物模型中發現, 辣椒素能明顯減少鼻黏膜中SP含量, 有效地緩解變應性鼻炎症狀。辣椒素對感覺神經C類纖維具有選擇性, 通過耗竭其末端釋放的遞質SP和減低SP神經感覺敏感性而發揮作用。國外臨床研究表明, 辣椒素局部應用對治療變應性鼻炎有效。辣椒素對SP神經有雙相性生物學效應, 作用於鼻黏膜初期, 可促進SP的分泌, 刺激鼻黏膜, 引起患者噴嚏、流涕、燒灼等症狀;但數次應用後, 上述症狀可消失。辣椒素耗竭SP, 下調感覺神經纖維表達, 有效減少肥大細胞啟動, 抑制其釋放炎性遞質, 阻止鼻黏膜高反應性的發展, 並保持黏膜上皮的完整性。2004年, 上海長海醫院在國內率先將辣椒素應用於臨床, 對100例確診為變應性鼻炎的患者進行辣椒素雙鼻腔黏膜塗布治療, 治療15d後顯效率為73%, 總有效率達92%, 且無1例出現毒性作用。
Rahman等動物實驗發現, 局部滴用SP使致敏大鼠出現打噴嚏和揉鼻症狀, 且呈劑量依賴性。應用神經激肽-1受體阻滯劑L-732138後, 顯著抑制外源性SP對實驗大鼠的作用, 而H1受體阻滯劑則無此作用。變應性鼻炎通過活化鼻黏膜神經激肽-1受體釋放SP, 而應用神經激肽-1受體阻滯劑可有效緩解其鼻部症狀。神經肽阻滯劑治療變應性鼻炎有良好前景。
在AR的发病机制中，神经源性炎症发挥着重要的作用，P物质作为介导神经源性炎症的重要物质基础，降低其在外周血以及鼻黏膜中的表达为AR治疗的研究热点。目前临床应用广泛且疗效确切的主要AR治疗药物是鼻用糖皮质激素，与P物质相关研究所发现的辣椒素、TRPV1拮抗剂、脂联素、槲皮素、氯化锶、甘草酸、针灸疗法以及面部烛光疗法等临床应用方法部分尚未成熟，需构建大量AR动物模型来进行评价，但随着对P物质和神经源性炎症在AR作用机制中研究的不断深入，未来有望在不断完善AR治疗体系，为患者实施个体化治疗等方面提供新的诊疗思路。
針灸治療
醫學研究發現, 切斷蝶齶神經節後, 鼻腔主要副交感神經和感覺神經支被去除, 神經反射中斷, 感覺神經肽明顯減少, 鼻腔黏膜對變應原的反應也隨之下降。鼻黏膜中SP含量與感覺神經和副交感神經的活動密切相關。但切斷蝶齶神經不良反應大, 臨床應用範圍受限, 國內學者通過針灸刺激蝶齶神經節進行臨床研究, 調節神經肽的變化而調節神經免疫反應, 達到控制變應性鼻炎症狀的目的, 且取到了一定效果。
研究表明, 針灸治療有效緩解常年性變應性鼻炎患者的臨床症狀與血漿中SP和血管活性腸肽含量降低明顯相關。針灸蝶齶神經節區域、迎香穴、上迎香穴及印堂穴, 其臨床療效高於抗組胺藥物治療組, 且兩者血漿中SP含量較治療前均明顯下降。針灸治療為變應性鼻炎的治療開闢了一條新的道路, 但在針刺蝶齶神經節後SP在局部和全身的調節作用, 仍待進一步研究證明。
针灸治疗于2015年首次被纳入美国AR指南。针刺蝶腭神经节治疗鼻炎的新技术是李新吾和司银楚[28]最先发现并创立的，针刺此穴可通过双向调节交感、副交感神经兴奋性，使二者达到新的动态平衡，使患者血清P物质表达减少，鼻部症状改善。巩政等采用鼻内针刺治疗AR患者，以口服氯雷他定片联合布地奈德鼻喷剂喷鼻治疗为对照，针刺治疗后患者鼻腔分泌物P物质表达下调，持续性中重度AR患者的鼻部症状和生活质量明显改善，疗效与对照组相当。针刺治疗可以提高AR患者近期及远期生活质量，但对于针刺治疗中P物质发挥作用的机制和途径有待研究。
組胺H3受體激動劑
Yokota等研究發現, H3受體拮抗劑clobenpropit能引起小鼠劑量依賴性的打噴嚏症狀, 抓鼻次數增加, 而H3受體激動劑Sch50971則明顯抑制該反應, 使用辣椒素預處理後, Sch50971不再有此作用, 表明clobenpropit引起的變應性鼻炎症狀與SP釋放有關。Nakaya等[29]也發現, H3受體激動劑α–甲基組胺明顯抑制卵清蛋白致敏小鼠的變應性鼻炎症狀。Sun等[30]動物模型研究發現, H3受體激動劑IMETIT能減少鼻黏膜SP陽性細胞數, 且能下調SP受體mRNA表達, 聯合使用氯雷他定對其有協同作用。這有望成為一種變應性鼻炎的新型治療方法。
另外, Schaper等試驗證明, 外用糖皮質激素可通過減少神經肽含量改善持續性變應性鼻炎患者的臨床症狀。Callebaut等研究發現, 鼻用糖皮質激素治療變應性鼻炎結膜炎患者, 其淚液中SP值明顯下降, 且眼結膜症狀明顯改善。臨床經驗提示, 鼻中隔偏曲常與變應性鼻炎常同時存在, 而鼻中隔黏膜下切除術常可使變應性鼻炎患者的症狀明顯改;而朱秋蓓等進一步研究發現, 持續性變應性鼻炎患者鼻中隔中的神經肽較正常個體增高, 並指出這種變化發生在鼻中隔軟骨中。故給予伴鼻中隔偏曲的變應性鼻炎患者切除鼻中隔黏膜下軟骨, 可通過減少神經肽含量而控制變應性鼻炎症狀。
結 語
SP是重要的神經內分泌–免疫系統相互聯繫和作用的介導物質和共同信使物質, 其在變應性鼻炎發病機制中所起的作用正日益受到關注。隨著SP參與變應性鼻炎發病機制的明確和深入研究, 通過各種有效方法減少SP及SP能神經的敏感性, 將為變應性鼻炎治療提供新的靶點和思路。
鼻痒是由过敏原刺激鼻黏膜上的MC、嗜碱性粒细胞等免疫细胞并且通过鼻痒介质激活鼻黏膜中的三叉神经传入神经末梢，作用于无髓鞘C纤维和细髓鞘A-δ神经纤维的外周刺激，经过轴突反射传导到DRG神经元，转变成电信号后通过脊髓丘脑或脊髓旁臂通路传递鼻痒信号，最后在大脑皮质产生痒觉。随着神经源性炎症成为AR经典免疫机制的重要补充，神经免疫机制也引起越来越多学者的关注，最新研究也进一步证实了穴位埋线经包含SP的感觉神经对鼻黏膜MC数量和活性的“神经-免疫”联动调节作用，同时提出了迎香穴埋线对鼻黏膜SP的“抢先调平抑制”效应，这说明神经免疫调节机制是AR鼻痒将来极具潜力的研究方向之一。
鼻痒的传入神经
鼻黏膜的神经支配由三叉神经的分支提供，来源于三叉神经脊核。三叉神经脊核包含来自直接脑神经的感觉信息，其中有三叉神经、面神经、舌咽神经以及迷走神经。鼻子的感觉神经支配是由三叉神经的眼支和上颌支提供的，它们也恰好分别支配上眼睑和下眼睑，这也导致了鼻眼反射的发生。而鼻痒是由鼻黏膜中的三叉神经传入神经末梢的激活产生的，支配鼻子的三叉神经纤维是无髓鞘的C-纤维和细髓鞘的A-δ神经纤维。作用于不同C-纤维和A-δ纤维亚群的伤害性刺激经外周轴突传导至DRG神经元换能，转变成电信号后经脊髓、脑干和丘脑的处理，最后在大脑皮质产生瘙痒感。因此，三叉神经激活是AR鼻痒形成的中枢。
AR鼻痒的发生是由神经和免疫系统共同参与的，TRPV1在其中起到了重要的中介连接作用。当过敏原刺激鼻黏膜上的MC、嗜碱性粒细胞等免疫细胞并且释放鼻痒介质（主要是组胺、类胰蛋白酶、LTC4），相关介质对应相应的受体，特别是H1受体的组胺介导TRPV1，
神经-免疫之间的相互作用进一步丰富了AR的发病机制，神经源性炎症也成为了AR经典免疫机制的重要补充内容。免疫系统通过细胞因子、组胺、NGF等炎性介质直接或间接触发外周神经元激活。而神经系统，包括感觉神经、交感神经和副交感神经，通过释放神经肽（如SP、CGRP、VIP等）及神经递质，可以和免疫细胞进行“直接对话”，也就是说神经-免疫之间的交流参与了AR鼻痒的发生和发展。随着研究的进一步发现，人们更加明白鼻痒不是单纯的神经元现象，而是由神经-免疫-黏膜相互协同和交叉作用的过程，并且TRPV1在AR的病理生理过程中起着重要的桥梁作用，TRPV1主要通过神经源性炎症以及免疫源性炎症促进AR鼻痒的发生。